185954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-tetrazolil-metil-csoporttal helyettesített cefem-karbonsav-származékok előállítására
4,0-5,0 körüli izoelektromos ponton a termék kiválik a reakcióelegyböl. Vizes közegben ezt a helyettesítési reakciót a következőképpen végezzük: a 7-amino-cefalosporánsav vizes, enyhén bázikus (pH = 7,0-9,0) oldatához hozzáadjuk a bisz-tetrazolilmetil-merkaptánt, ennek nátrium- vagy káliumsója formájában, és a reakcióelegyet enyhe melegítés közben keverjük. A kész elegyet valamely ásványi savval, például sósavval az izoelektromos pontra savanyítjuk. Ekkor a 3-helyettesített-7-amino-cefaIosporánsavszármazék kiválik az elegyből, és szűréssel elkülöníthető. A kapott terméket szükség esetén valamely alkalmas oldószerből átkristályosítva, vagy valamely sóján, például sósavas vagy toluol-szulfonsavas sóján keresztül tisztíthatjuk. A fenti (II) és (III) általános képletű 3-helyettesített 7-amino-származékok értékes köztitermékek, amelyeket a találmány szerinti antibiotikus hatású vegyületek előállításának köztitermékeiként használhatunk. Mint fent említettük, ezen vegyületek 7-aminocsoportját a megfelelő karbonsavval, vagy előnyösen ennek valamely aktív származékával acilezhetjük. A fenti 7-amino-származékok N-acilezése valamely karbonsav és valamely aminovegyület kapcsolási reakciója, amelyet a 7-amino-cefalosporin-vázas vegyületek, például a 7-aminocefalosporánsav és a 7-amino-dezacetoxi-céfalosporánsav acilezésére szokásosan használt módszerek valamelyikével végezhetünk el. A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló acilezési módszerek szemléltetésére az alábbiakban ismertetünk néhány olyan módszert, amelyekkel a találmány szerinti vegyületek előállíthatok. Acilezés vizes közegben A fenti (II) és (III) általános képletű vegyületeket vizes közegben lényegében a Schotten-Baumanféle körülmények között acilezhetjük, így például valamely savhalogenidet, mint például savkloridot, valamely, a halogénhidrogénsav megkötésére alkalmas bázis jelenlétében, vizes acetonban reagáltatunk a 3-heIyettesített-7-amino-vegyülettel. Bázisként alkalmazhatunk valamely szervetlen bázist, mint például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot, vagy valamely tercier amint, mint például piridint vagy egy trialkil-amint, mint például trimetil-amint vagy trietil -amint. Az acilezést általában szobahőmérsékleten végezzük, a terméket egyszerű módszerekkel elkü löníthetjük. így például ha a 7-amino-származék só formájából indulunk ki, akkor a kész reakcióelegyet megsavanyítva, az N-acilezett terméket a sza bad savvá alakítjuk, majd egy vízzel nem elegyíthető szerves oldószerrel kirázzuk. Az acilezéshez használt savkloridokat leginkább úgy állítjuk elő, hogy a szabad savat valamely semleges szerves oldószerben, valamely sósav-megkötőszer, mint például propilén-oxid jelenlétében oxalil-kloriddal reagáltatjuk. A savat a szerves oldószerben előnyösen katalitikus mennyiségű dimetil-formamid jelenlétében reagáltatjuk oxalil-kloriddal. Oldószerként tetrahidro-furánt vagy acetonitrilt használunk. Savkloridok, amelyekkel a 3-helyettesített-7- -amino-vegyületeket ((I) általános képlet, ahol R jelentése hidrogénatom) acilezve az (I) általános képletű antibiotikumokhoz juthatunk, például a következők: acetilklorid, ciano-acetilklorid, klór-acetilklorid, propionilklorid, benzoilklorid, fenil-acetilklorid, p-klór-fenil-acetilklorid, p-hidroxi-fenil-acetilklorid, p-metoxi-fenil-acetilklorid, o-aminometil-fenil-acetilklorid-hidroklorid, fenoxi-acetilklorid, p-klór-fenoxi-acetilklorid, p-metoxi-fenoxi-acetilklorid, fenilmerkapto-acetilklorid, 3,5-diklór-fenilmerkapto-acetilklorid, p-fluorfenilmerkapto-acetilklorid, tiofén-2-acetilklorid, tiofén-3-acetilklorid, furán-2-acetilklorid, lH-tetrazol-l-il-acetilklorid, lH-tetrazol-5-il-acetilklorid, mandeloil-klorid, o-formil-mandeloil-klorid, a-(p-nitro-benziloxi-karbonil)-fenil-acetilklorid, aszulfo-fenil-acetilklorid és a-(difenil-metoxi-karbonil)-2-tienil-acetilklorid. Az alábbiakban megadunk egy példát a vizes közegben végzett acilezésre: 7-amino-3-[l-(lH- tetrazol-5-il-metil)-1 H-tetrazol-5-il-merkaptometi!)-3-cefem-4-karbonsav ((II) általános képlet, R, = R2 = R4 = hidrogénatom) kis feleslegű nátrium-karbonátot tartalmazó^ vizes-acetonos oldatához körülbelül - 5 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten keverve hozzáadjuk kis feleslegben vett tiofén-2-acetilklorid acetonnal készült oldatát. így a (VI) képletű termékhez a 7-(2-tienil-acetamido)-3- -[ 1 -( 1 H-tetrazol-5-il-metil)-1 H-tetrazol-5-il-merkaptometil]-3-cefem-4-karbonsavhoz jutunk. A 3-helyettesitett-7-amino-vegyületeket vizes körülményeit között,a a megfelelő savaknak hidroxi-benzotriazollal vagy hidroxi-szukcinimiddel képzett aktív észtereivel is acilezhetjük. így például a szin-7ß-[a-metoxiimino-a-(2-amino-1,3-tiazol-4- -il)-acetamido]-3-[2-( 1 H-tetrazoI-5-iI-metil)-2H-tetrazol-5-il-merkaptometil-3-cefem-4-karbonsav előállítására a (VII) képletű 7-amino-3-[2-(lH- tetrazol-5-íl-metil)-2H-tetrazoI-5-iI-merkaptometil]-3-cefem-4-karbonsavat a (VIII) képletű a-metoxi-imino-a-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-ecetsav-hidroxi-benzotriazol-észterrel acilezzük. Az acilezést vizes acetonban, körülbelül 7-8-as pH-n végezzük. Acilezés nem-vizes közegben A 3-helyettesített-7-amino-származékok acilezését nem-vizes közegben a megfelelő karbonsav valamely reakcióképes származékával végezzük. A 7-amino-vegyület karboxilcsoportját acilezés előtt általában védjük, például valamely karboxil-védőcsoporttal. Alkalmas védőcsoportok például a p-nitrobenzil, p-metoxi-benzil, benzil, difenil-metil, 2,2,2-triklór-etil, tercier-butil-észter-csoportok és más hasonló észter-csoportok, amelyeket hidrolízis vagy hidrogenolízis útján könnyen eltávolíthatunk. Egy másik módszer szerint a 7-amino-vegyület karboxilcsoportját átmenetileg megvédhetjük valamely szilil-észter, például trimetil-szilil-észter formájában, ezen észtert úgy állítjuk elő, hogy a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
