185951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás platina koordinációs vegyületének előállítására
1 2 185 951 A találmány tárgya eljárás platinát tartalmazó vegyületek és a vegyületeket rák vagy rosszindulatú daganatok kemoterápiás kezelésére alkalmas hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. 1 578 323 sz. saját nagy-britanniai szabadalmi leírásunk (A) általános képletü platina koordinációs vegyületet tartalmazó készítményre vonatkozik. A 10. ábrán levő (A) képletben X és Y jelentése halogén és jelentésük azonos vagy különböző, elő- 10 nyösen mindkettő kloríd, de más halogenid vagy pszeudohalogenid is lehet, így például cianát, tiocianát és azid és A és B jelentése azonos vagy különböző elágazó láncú alifás amin, ahol az amincsoportok a platinához nitrogénatomjukon kérész- ,5 tül kordinációs kötéssel kapcsolódnak. A brit szabadalmi leírásban le van írva továbbá egy (B) általános képletü platina koordinációs vegyüld, amely rák vagy rosszindulatú daganatok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyaga. A 10. ábrán levő (B) képletben X és Y jelentése azonos vagy különböző halogén, előnyösen mindkettő klorid, de más halogenid vagy pszeudohalogenid, például cianid, cianát, tiocianát vagy azid vagy hasonló csoport is lehet és A és 25 B azonos vagy különböző elágazó láncú alifás amincsoport vagy C-szubsztituált elágazó láncú alifás aminocsoport, amely nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a platinához és az alifás csoportok a 10. ábrán levő (C) általános képlettel 30 jellemezhetők, ahol n jelentése 3-9 és ahol az R csoportok azonosak vagy különbözők és jelentésük előnyösen hidrogénatom, de jelenthetnek alkil-, aril-, alkaril-, aralkilcsoportot, halogénatomot, pszeudohalogént, hidroxil-, karbonil-, formil-, nit- 35 ro-, amido-, aminocsoportot, szulfonsav-csoportot, szulfonsav-sót, karbonsavat, karbonsav-sót, szubsztituált alkil-, aril-, aralkil- és alkarilcsoportokat is. A platina előnyösen Pt4+ ion formájában fordu1 4® elő és így semleges komplexet képez két hidroxil csoporttal és két halogenidligandummal. Bár rendszerint nem előnyös, hogyha R jelentése más mint hidrogén, alkalmazhatók más csoportok is, például rövid szénláncú alkil-, előnyösen metil- 45 vagy etilcsoport, vagy oldékonyságot elősegítő csoport, például szulfonsav-csoport. Amikor a klinikai körülmények nagyfokú oldékonyságot igényelnek, előnyös olyan csoportok alkalmazása, mint a karbonsav, szulfonsav és ezek sói, például nátrium, 50 kálium vagy lítium sói. A fent említett nagy-britanniai szabadalmi leírásban a „halogenid” fogalmon kloridot, bromidot, jodidot vagy fluoridot vagy pszeudohalogenidet, például cianidot, cianátot, tiocianátot vagy 55 azidot értünk. Az A és B csoport jelentében az elágazó láncú amin-vegyületek lehetnek izopropilamin, izobutilamin, izoamilamin és 2-aminohexán. Az 1 578 323 sz. nagy-britanniai szabadalmi 'e- 60 írás igénypontjai alá esik egy Vegyület, ahol A és B jelentése izopropilamin és X és Y jelentése klór d, így ez a komplex cisz-diklór-transz-dihidroxi-bisz-(izopropilamin)-platina(IV). A fenti szabadalmi leírás szerint a vegyületeket úgy állítják elő, hogy 65 a megfelelő cisz-diamin-diklór-platina(II) komplex szuszpenzióját hidrogénperoxid-oldattal melegítik, fél óra hosszat forralják, amíg az oldat színe sárga nem lesz, majd lehűtik, leszűrik és a maradékot vízzel és éterrel mossák, levegőn szárítják. A kapott nyersterméket víz és hidrogénperoxid elegyéből átkristályosítják és vákuumban szántják. Az elemanalízis adatokból, az infravörös abszorpciós színképből és egyetlen kristály röntgen színképelemzéséből kitűnt, hogy a megfelelő 1:1 hidrát formájában kapták a fenti vegyületet. A további kutatások azt mutatták, hogy a fent leírt módon előállított és átkristályosított komplex valójában a hídrogénperoxidal képzett adduktum formájában létezik 2 molekula komplex: 1 molekula hidrogénperoxid arányban, azonban a hidrogénperoxid jelenlétét farmakológiai szempontból hátrányosnak tartják. Fizikai úton azonban a hidrogénperoxidot nem sikerült eltávolítani a komplex bomlása következtében, melynek során hidroxilligandumok válnak le. Úgy tartották tehát mindeddig, hogy a komplexei; tiszta formában nem lehet előállítani és izolálni, azaz hidrogénperoxid mindig kimutatható volt vagy más, oldékonyságot elősegítő molekula. Azt találtuk, hogy a komplexet mégis elő lehet tiszta formában állítani. A találmány szerint tehát (I) képletü platina koordinációs vegyületet állítunk elő tiszta formában. A találmány szerint előállított vegyület a rák vagy rosszindulatú daganatok kemoterápiás kezelésére alkalmas. A gyógyszerkészítmény előállítására a hatóanyagot a szokásos hordozó- és/vagy vivőanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé készítjük ki. A találmány szerint tehát (I) képletü platina koordinációs vegyületet állítunk elő tiszta formában, oly módon, hogy cisz-diklór-di-(izopropílamin)-platina(II) vegyületet hidrogénperoxiddal reagáltatunk, a terméket izoláljuk és N,N-dimetilacet-amiddal feloldjuk, majd a kapott terméket, amely a vegyület N,N-dimetilacetamiddal képezett 1:1 arányú adduktuma, izoláljuk, majd az N,N-dimetilacetamidot vákuumban 80 °C-nál, előnyösen 50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten eltávolítjuk. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárás során használt dimetilacetamid segítségével az 1:1 arányú intermedier révén eltávolítjuk a hidrogénperoxidot, míg az általában használt oldószerekkel végzett közvetlen átkristályosítással ezt nem sikerült elérni. Említettük, hogy a víz alkalmazása nem járt sikerrel, ugyanúgy a metanolé sem, annak ellenére, hogy az oldószer-molekulák feleslegben voltak a hidrogénperoxid-molekulákhoz képest, bár az lett volna várható, hogy valamelyik oldószer alkalmas lesz polaritása és hidrogénperoxiddal való elegyedése következtében. A cisz-diklór-transz-dihidroxi-bisz-(izopropilamin)-platina(IV) dimetilacetamiddal képezett 1:1 intermedier adduktum új vegyület, amely izolálható, stabil és azonosítható. A találmány szerinti eljárás foganatosítási módjait az alábbi példával jellemezzük, mely a) a nyers cisz-diklór-transz-dihidroxi-bisz-(izopropilamin)-platina(IV) előállítására és 2
