185938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-diaril- 1H-imidazol- 2-alfa-polihalogén-alkil- metánamin-származékok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 185 938 2 tül orálisan adtuk be naponta egy alkalommal 7 napon át (a 14.-20. napokon). A csak ásványolajjal befecskendezett kontroll állatok 2 csoportja és az artritiszben szenvedő 2. kontroll csoport csak vivőanyagot kapott 7 napon át. A bal hátsó láb térfogatát az utolsó beadás után 20 órával (a 21. napon) mértük meg. Az alábbi képlet segítségével számítottuk ki a százalékban kifejezett eltérést a kontrollcsoport át- 5 lagos lábtérfogatától: Artritiszes kontroll _ Vegyülettel kezelt artritiszes átlagos lábtérfogata, ml állatok átlagos lábtérfogata, ml Artritiszes kontroll _ Artritiszben nem szenvedő komátlagos lábtérfogata, ml roll átlagos lábtérfogata, ml x 100 = Csökkenés a kontroll átlagos lábtérfogatához viszonyítva, % Féllogaritmusos papíron ábrázoltuk a kapott százalékos értékeket a dózis függvényében, és a 15 regressziós vonalakból becsléssel állapítottuk meg az ED50-értékeket. Az eredményeket a II. táblázat tartalmazza. II. táblázat Példa száma Rí Az (I) általános r2 képletben R, r4 Rs r6 ED ja mg/kg 1. 4 CH3OC6H4 4 CH3OCeH4 cf3-cf3-H H 2,0 2. 4 FC6H4— 4 FC6H4 cf3-H H H 19,0 3. 4 FC6H4 4 FC6H4 cf3-CF3-ch3-H (-41% 25)1 4. 4 FC6H4 4 FC6H4 cf3-cf3-H H 1,7 5. 4—CH3OC6H4— 4-CH3OC6H4-cf3-cf3-ch3— H (-27%, 50)'-2 6. 4 FC6H4 4 FC6H4 cf3-cf3-ch3— H 3,4 7. 4—CH3C6H4— 4 CH3CeH4 cf3-cf3-H H 5,4 8. 4—C1C6H4— 4—C1C6H4— cf3-cf3-H H 7,0 9. c6H5-C6H5-cf3 cf3-H H 8,0 11. 4—FC6H4 4—CH3SC6H4— cf3- ■ cf3-H H (58%, 25) 12. 4 FC6H4— 4—FC6H4— CF3-cf2h-H H (87%, 15) 14. 4 FC6H4 4—CH3SOCöH4 cf3-cf3-H H (40%, 33) 15. 4—FC6H4— 4—CH3S02C6H4 cf3-cf3— H H (32%, 50) 0 A zárójelben lévő értékek a jelzett dózisban bekövetkező százalékos lábtérfogat-csökkenést 40i mutatják. 2) Jóllehet a vegyület a jelzett dózisban nem mutat szignifikáns aktivitást, várható, hogy nagyobb dózisban aktív lesz. 45 Az (I) általános képletű vegyületek egy része vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkezik. All. számú vegyület vérnyomáscsökkentő hatását magas vérnyomású patkányokon vizsgáltuk. A vizsgálatokhoz a patkányokat dezoxi-kortikosz- 50 teron-acetát (DOCA) tabletták szubkután beültetésével tettük magas vérnyomásúakká, valamint úgy, hogy ivóvízként fiziológiás nátrium-kloridoldatot adtunk az állatoknak, lényegében Sturtevant módszere szerint [Annals of Internal Medici- 55 ne, 49, 1281 (1958)]. A vizsgált vegyületet orálisan adtuk be 8-8 magas vérnyomású állatból álló csoportoknak különböző dózisokban. A vegyületet vizes Methocel(R) (metil-cellulóz) és Tween(R) 80 (polioxietilén-/20/- 60 -szorbitán-monooleát) vivőanyagokkal kevertük össze, és a keverékből testsúlykilogrammonként 5,0 ml mennyiséget adtunk be. A kontroll csoportba tartozó patkányok csak a vizes vivőanyagokat kapták orálisan. 65 A kezelés után különböző időpontokban megmértük minden egyes patkány szisztolés artériás vérnyomását a mikrofon-manométeres módszer módosításával [Friedmann M. és Freed S. C., Proc. So:. Exp. Biol, and Med., 70, 670 (1949)]. Meghatároztuk azt a dózist, amely 30 Hgmm értékkel csökkenti a vérnyomást a kontroll csoportba tartozó állatok átlagos szisztolés artériás vérnyomásához képest. Ez az ED30-érték. All. számú vegyület esetében, orális beadásnál az ED30-értéke 5 mg/kg. A 11. számú vegyületet minden olyan módon felhasználhatjuk a magas vérnyomás csökkentésére, amely lehetővé teszi, hogy a vegyület eljusson valamely melegvérű élőlény szervezetében arra a helyre, ahol hatását kifejtheti. (Melegvérű élőlényen a leírásban az élővilág valamely homeosztatiku i tagját, lényegében az emlősöket és a madarakat értjük.) A vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményt beadhatjuk például párénterálisan, azaz szí bkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan. A beadás orálisan is történhet. A vérnyomáscsökkentő dózis függ a kezelt személy vagy állat életkofától, egészségi állapotától és tes'súlyától, a betegség súlyosságától, az esetleges párhuzamos kezeléstől, a kezelés gyakoriságától és az elérni kívánt hatástól. A napi dózis rendszerint 0,05-100 mg hatóanyag/kg testsúly. A kívánt ered7
