185938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-diaril- 1H-imidazol- 2-alfa-polihalogén-alkil- metánamin-származékok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új 4,5-diaril-lH-imidazol-2-alfa-polihalogén-alkil-metánaminszármazékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A vegyületek, illetve a gyógyászati készítmények elsősorban az artritisz kezelésénél alkalmazhatók, egy részűk felhasználható azonban a magas vérnyomás csökkentésére is. A 4 190 666. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás gyulladásgátló hatású, (IX) általános képletű 4,5-diaril-imidazol-származékokat ismertet. A képletben R j, R2 és R3 különféle csoportokat jelöl, n értéke 0, 1 vagy 2. A 2 164 919 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmia leírás (VII) általános képletű imidazol-2-karbinolokat ismertet. A képletben R, Rr, R2, R3 és R4 különféle csoportokat jelent. A vegyületek hipokoleszterinémiás hatással rendelkeznek, s csökkentik a vérszérum trigliceridszintjét. A 3 197 480. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szerepel a (VIII) képletű vegyüld, gyógyászati alkalmazására azonban a leírás nem tartalmaz utalást. Állandóan szükség van biztonságos és hatékony gyulladásgátló szerekre. A gyulladást mint betegséget pirosság, láz, duzzadás és fájdalom jellemzi. A gyulladásos betegségek közül a leggyakoribbak az artritisz különböző formái, amelyek krónikus és súlyos betegségek. A traumatikus sérüléseknél és a fertőzéseknél szintén szerepet játszik a gyulladás, s a kezelés során gyakran szükség van gyulladásgátlókra. A legtöbb, kereskedelmi forgalomban lévő gyulladásgátló használhatósága korlátozott a toxikus voltuk és a káros mellékhatásaik miatt. Számos gyulladásgátló szer gyomorpanaszokat okoz, befolyásolja a vérsejtszámot és hat a központi idegrendszerre. Az adrenokortikoszteroidok szintén gyomorpanaszokat okoznak és elnyomják a normális adrenális funkciót. Az új 4,5-diaril-lH-imidazol-2-alfa-polihalogén-alkil-metánamin-származékok némelyike a gyulladásgátlás mellett fájdalomcsillapító hatással is rendelkezik. A fájdalomcsillapító hatás kedvező az artritisz és a hasonló betegségek kezelésénél. A csak analgetikus hatású vegyületek azonban csupán a fájdalom enyhítésére alkalmazhatók. Közelebbről, a találmány az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik. A képletben Rí és R2 egymástól függetlenül valamely (a) általános képletű csoportot és ebben X hidrogén- vagy halogénatomot, 1-2 szénatomos alkilcsoportot, 1-2 szénatomos alkoxicsopörtot vagy (1-2 szénatomos alkil)-S(0)n- általános képletű csoportot képvisel, n értéke 0, 1 vagy 2, Y hidrogénatomot, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, trifluor-metil-csoportot, difluor-metil-csoportot vagy difluor-klór-metil-csoportot képvisel, azzal a feltétellel, hogy R3 és R4 közül csak az egyik lehet hidrogénatom, R5 és Rö egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot képvisel. Kiemelkedő hatásuk vagy szintézisük egyszerű volta alapján előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az Rj és R2 helyén álló 85 938 4—X—C6H4— általános képletű csoportokban X helyén hidrogénatom, fluoratom, klóratom, metoxicsoport vagy metilcsoport áll, mimellett R3, R4, Rj és R6 a fenti jelentésűek; továbbá amelyek- 5 ben R3 és R4 helyéns trifluor-metil-csoport áll, mimellett R,, Rj, R5 és R6 a fenti jelentésűek; vagy Rj helyén hidrogénatom vagy metilcsoport áll, mimellett R,, R2, R3, R4 és R6 a fenti jelentésűek; vagy R6 helyén hidrogénatom áll, mimellett R,, 10 R2, R3j R4 és R5 a fenti jelentésűek. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az R, és R2 helyén álló 4—X—C6H4—általános képletű csoportokban X helyén hidrogénatom, fluoratom, klóratom, me- 15 toxicsoport vagy metilcsoport, R3 és R4 helyén egyaránt trifluor-metil-csoport, R5 helyén hidrogénatom vagy metilcsoport és R6 helyén hidrogénatom áll. Különösen előnyös vegyületek az alábbiak: 20 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-alfa,alfa-di(trifluor-metil)-1 H-imidazol-2-metán-amin, 4.5- bisz(4-fluor-fenil)-alfa,alfa-di(trifluor-metil)-1H-imidazol-2-metán-amin és 4,5-bísz(4-fluor-fenil)-l-metil-alfa,alfa-di(trifluor-metil)-1 H-imidazol-2-me-25 tán-amin. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (IA) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy, a nitrogénatomon védett 4.5- diaril-imidazolt erős bázissal, például butil-lí- 30 tiummal reagáltatunk közömbös oldószerben, alacsony hőmérsékleten, majd pedig egy megfelelő fluorozott keton-minnel reagáltatjuk. A nitrogénatomot védő csoport ellenáll erős bázisok behatásának. Abban az esetben, ha a nitro- 35 génatomot védő csoport 1-3 szénatomos alkilcsoport, az Rs helyén 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. Ha a nitrogénatomot védő csoport savra érzékeny és savas reagenssel eltávolítható, az Rs helyén hid- 40 rogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. Savra érzékeny védőcsoportként például 2-tetrahidropiranil-, benziloxi-metil-, metoxi-metil-, metiltio-metil-, béta-metoxi-etoxi-metil-, 2-tetrahidro- 45 furanil- vagy alfa-etoxi-etil-csoportot alkalmazhatunk. A nitrogénatomon védett 4,5-diszubsztituált imidazolok szintézisét a 4 190 666, a 4 182 769 és a 4 159 338 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadó dalmi leírások ismertetik. Ha az Re helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, a szintézishez használt megfelelő keton-imin nitrogénatomját védőcsoporttal kell ellátnunk, amely 65 később savval eltávolítható. Előnyös védőcsoport erre a célra például a trimetil-szilil-csoport. A fenti, találmány szerinti eljárást az A reakcióvázlat szemlélteti. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületnél Rí és R2 60 jelentése a fenti, Rj jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy egy P csoport, ahol P savra érzékeny védőcsoportot jelöl. Amint az az A reakcióvázlaton látható, a (II) általános képletű kiindulási anyagot erős bázissal, 65 majd egy (III) általános képletű fluorozott keton-2
