185936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a bőr- és nyálkahártyák vírusfertőzéseinek lokális kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására
1 185 936 2 glikolban oldjuk szobahőmérsékleten. A paraffinokat (4. és 5.) és emulgenseket (2. és 3.) összekeverjük, 60 °C hőmérsékletre hevítjük, és 60 °C hőmérsékleten, percenkénti 8000 fordulatszámú laboratóriumi keverőberendezés segítségével emulgeáljuk a vizes oldattal. Ezután hozzáadjuk a többi acyclovirt, a keveréket diszpergáljuk, lehűlni hagyjuk, és lakkozott alumíniumtubusokba töltjük. 2. Példa 5 súly%-os vizes krém A fentebb leírt módon 5 súly% acyclovirt tartalmazó vizes krémet készítünk. 3. Példa 0,2 súly%-os vizes krém 1. Acyclovir 2,0 g 2. Mirisztinsav izopropilészter, B. P. 100,0 g 3. Palmitinsav 2-etilhexilészter 50,0 g 4. Könnyű paraffinolaj, B. P. 50,0 g 5. Ketostearilalkohol, B. P. 30,0 g 6. Gliceril-monostearát, B. P. 16,0 g 7. Poliszorbát 60, B. P. 4,0 g 8. Propilénglikol, B. P. 400,0 g 9. Tisztított víz, B. P., amennyi 1000,0 g-hoz szükséges. Ezt a krémet az 1. példában leírt módon készítjük, kivéve azt, hogy az acyclovir teljes mennyiségét oldjuk a propilénglikolban és vízben (8. és 9.). 4. Példa 2 súly%-os vizes krém Vizes krémet készítünk az alábbi alkatrészekből az 1. példában leírt módon. 1. Acyclovir 20,0 g 2. Ketostearilalkohol, B. P. 67,5 g 3. Nátrium-laurilszulfát, B. P. 7,5 g 4. Fehér lágyparaffin, B. P. 125,0 g 5. Paraffinolaj, B. P. 50,0 g 6. 1,3-butándiol, B. P. 400,0 g 7. Tisztított víz, B. P., amennyi 1000,0 g-hoz szükséges. Hatástani vizsgálatok A találmány szerinti eljárással előállított acyclovir-tartalmú gyógyszerkészítmény gyógyhatását egy hagyományos eljárással készült gyógyszerkészítménnyel összehasonlítva vizsgáltuk. A vizsgálatoknál az alábbi összetételű két kenőcskészítményt használtuk. 1) Találmány szerinti eljárással előállított kenőcs Gele PDL/BMR/409) összetétel: Mennyiség 10 kg-os tételhez Acyclovir, mikronizált 500,0 g Ketostearilalkohol B P. 675,0 g Nátrium-laurilszulfát B. P. 75,0 g Fehér lágyparaffin B. P. 1250,0 g Paraffinolaj B. P. 500,0 g Propilénglikol B. P. 4000,0 g Tisztított víz B. P. 3000,0 g Elkészítés módja: A) A fenti mennyiségű acyclovirt bemérjük. B) Rozsdamentes acéledényben üvegbottal keverve elkészítjük a propilénglikol/víz keveréket. C) A hatóanyagot gyors fordulatú keverő alkalmazásával diszpergáljuk a propilénglikol/víz keverék egy részében. D) A maradék keveréket vízfürdőn 70 °C-ra melegítjük. E) A ketostearilalkoholt, a nátrium-laurilszulfátot, a fehér lágyparaffint és a paraffinolajat együtt felolvasztjuk, és rozsdamentes edényben vízfürdő segítségével 70 °C-ra melegítjük. F) D-t és E-t összekeverjük és emulgeáljuk gyorsfordulatú keverő alkalmazásával. G) A keveréket lehűtjük 45-50 °C-ra. H) Hozzáadjuk a C) szerinti hatóanyag-szuszpenziót, alaposan elkeverjük, jégfürdőn gyorsan lehűtjük és a szobahőmérséklet eléréséig keverjük. 2) Hagyományos eljárással előállított 5% acyclovir-tartalmú kenőcs Gele: GEW/1/144) összetétel: Mennyiség 1 kg-os tételhez: Acyclovir, mikronizált 50,0 g Vízmentes lanolin B. P 200,0 g Poliszorbát 60 B. P 40,0 g Szorbitán-monopalmitát 20,0 g Paraffinolaj 40,0 g Propilénglikol 50,0 g Metil-hidroxi-benzoát B. P. 1,0 g Tisztított víz B. P. 599,0 g Elkészítés módja: A) Az acyclovirt 100 ml vízben diszpergáljuk. B) A maradék vizet és a propilénglikolt összekeverjük, 60 °C-ra melegítjük és a metil-hidroxi-benzoátot feloldjuk benne. C) A vízmentes lanolint, a poliszorbát 60-at, a szorbitán-monopalmitátot és a paraffinolajat együtt feloldjuk és 60 °C-ra melegítjük. D) B-tés C-t összekeverjük, emulgeáljuk, a súlyt vízzel 850 g-ra egészítjük ki, 45 °C-ra lehűtjük és a hatóanyag-szuszpenziót diszpergáljuk benne. E) Keverés közben szobahőmérsékletre hütjük. A fenti kenőcskészítmények vizsgálatát 12-14 hetes, 600-700 g súlyú nőstény albínó tengerimalacokon (Porcellus Animal Breeding Ltd., Heathfield, Sussex, U. K.) végeztük. Az állatokat egyedül vagy párosával tartottuk és F. D. I-vel (Frant Diet No. 1, Oxoid Labs., H. C. Styles, Bewdley Ltd., Bewdley, Worcs., U. K.) és vízzel tápláltuk. A tengerimalacok lágyékát gondosan leborotváltuk és a maradék szőrzetet alkalmas depillátor krémmel (Immac.) még eltávolítottuk, a bőrfelületet megmostuk és megszárítottuk. Ezután a bőrfelületet 8 helyen bevágtuk és a vágott helyeket Herpes simplex vírussal (1 típus, H 31 törzs, torokkenetből kitenyésztve, St. Mary’s Hospital Paddington, London; 106 pfu/ml-tartalmú, pfu = plaque forming units) megfertőztük. A törzs által okozott fertőzés nem halálos, önkorlátozó. A kenőcsökkel való kezelést a fertőzés után 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
