185934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 185 934 2 . A találmány tárgya eljárás új, baktériumellenes aktivitású cefem-karbonsav-származékok előállítására. A találmány kiterjed az új cefem-karbonsavszármazékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A találmány szerinti eljárással előállítható új cefem-karbonsavszármazékokat az jellemzi, hogy a 7-helyzetben egy 2-(amino-tiazolil)-2-(alkoxi-imino)-acetamidocsoportot, a 3-helyzetben pedig egy szulfamino-alkil-csoporttal helyettesített tetrazolil-tiometilcsoportot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy valamely (lia) általános képletű vegyületet - e képletben X hidrogénatomot vagy egy (Ilb) általános képletű csoportot képvisel, Y és R jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel - valamely (III) általános képletű vegyülettel - ahol n jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadott meghatározás szerintivel - vagy ennek valamely sójával reagáltatunk és ha a (lia) általános képletű kiindulási vegyületben X helyén hidrogénatom áll és Y jelentése a fenti, akkor a kapott (IV) általános képletű reakcióterméket - ahol Y és n jelentése a fentivel egyező - valamely (V) általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel és A hidrogénatomot vagy valamely amino-védőcsoportot képvisel - vagy ennek valamely acilezésre alkalmas vagy aktivált származékával reagáltatjuk, és az adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható új cefem-karbonsav-származékok (a továbbiakban cefalosporin-származékok) erős baktériumellenes aktivitást mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok széles skálájával szemben. Emellett ezek az új vegyületek az ismert hasonló származékokénál jobb farmakokinetikus tulajdonságokkal rendelkeznek. Eddig is ismeretesek voltak már a 7-helyzetben különféle 2-oximino-acetamid-szubsztituenseket tartalmazó cefalosporin-származékok. így a 4 066 762 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmileírás oly cefalosporin-származékokat ismertet, amelyek egy furil-oximino-acetamido-csoportot és egy tetrazolil-tiometil-csoportot tartalmaznak szubsztituensként. Ez utóbbiakban a tetrazolrész egy szulfoalkil- (alk-S03H), szulfamil-alkil (alk-SG2NH2), szulfamino-alkil- (alk-NH-S03H), vagy metil-szulfamido-alkil-csoporttal (alk-NH-S02-CH3) van helyettesítve. Ismertet a korábbi irodalom már 2-(2-amino-4- -tiazolil)-2-azin-metoxi-imino-acetamido-csoporttal helyettesített cefalosporin-származékokat is. így a 4 152 432 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 2-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-cefalosporánsavat ismerteti. Ugyanezt az acilcsoportot, továbbá a 3-helyzetben egy helyettesített tetrazolil-tiometil-csoportot tartalmazó cefalosporin-származékokat ír le a 865 632 és a 853 545 sz. belga szabadalmi leírás. Az e leírásokban ismertetett vegyületek sorában szerepel a 7-[2-(2-amino-4-tiazolií)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-( 1 -szulfometil-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav is. A találmány szerinti eljárással előállítható új -cefalosporin-származékok a csatolt rajz szerinti (I) általános képlettel jellemezhetők; e képletben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot, Y hidrogénatomot, n 2 és 5 közötti számot (az említett határértékeket beleértve) képvisel. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új cefalosporin-származékok sorában különösen előnyösek azok, amelyek R helyén metilcsoportot tartalmaznak és amelyekben n = 2. A rajzon megadott (I) általános szerkezeti képlet úgy értendő, hogy egyaránt kiterjed az oximino-csoport szín- illetőleg Z-konfigurációjára is. Bár a szín-izomerek általában előnyösebbek, mert ezek mutatják a legjobb biológiai tulajdonságokat, a termékek tartalmazhatnak a szín-izomer mellett kis mennyiségű anti-izomert is, a kémiai előállítási eljárás során bekövetkező izomerizáció következtében. A találmány, szerinti eljárás kiterjed az új (I) általános képletű cefalosporin-származékok hidrátjainak és gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására is. A vegyületek oldatban létezhetnek ikerionos alakban is, só alakjában azonban nagyobb a stabilitásuk. Ezért a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű cefalosporin-származékokat előnyösen só alakjában különítjük el az előállítási reakcióelegyekből. E vegyületek savakkal vagy bázisokkal képezett sói egyaránt könnyen előállíthatok az ilyen célokra alkalmas, jól ismert eljárásokkal. Minthogy az (I) általános képletű vegyületek két savas csoportot tartalmaznak, mono- vagy di-sók vagy ezek elegyei egyaránt előállíthatok. Az ilyenfajta vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói szakmabeliek számára jól ismertek; példaképpen megemlíthetők az alkálifémsók, mint a nátrium- vagy káliumsók, az alkáliföldfémsók, mint a kalciumsók, továbbá az ammóniumsók, valamint a szerves aminokkal, például prokainnal vagy dibenzil-etiléndiaminnal képezett sók. Emellett ezek a vegyületek savaddíciós sókat is képezhetnek az aminocsoporton, ezek előállitása szintén a találmány körébe tartozik. Ilyen savaddíciós sók képezhetők mind szervetlen, mind szerves savakkal; az előállítható savaddíciós sók savkomponense például maleinsav, fumársav, benzoesav, aszkorbinsav, pamoesav, borostyánkősav, 5,5'-metilén-diszalicilsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, ecetsav, oxálsav, propionsav, borkősav, szalicilsav, citromsav, glukonsav, aszparaginsav, sztearinsav, palmitinsav, itakonsav, glikolsav, p-amino-benzoesav, glutaminsav, benzolszulfonsav, sósav, hidrogén-bromid, kénsav, ciklohexil-szulfaminsav, foszforsav vagy salétromsav lehet. Az ilyen savaddíciós sók hidrát-alakban is létezhetnek. Az új (I) általános képletű vegyületek önmagukban ismert eljárási műveletekkel állíthatók elő oly módon, hogy a csatolt rajz szerinti (II) általános képletű cefalosporin-származékok acetoxi-csoportját a megfelelő (III) általános képletű szulfamino-alkil-tetrazolil-merkaptánnal való reagáltatás útján ez utóbbi vegyület maradékára cseréljük ki. Azt a említett (II) és (III) általános képletű vegyületekben R, Y és n jelentése megegyezik az (I) általános t í 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
