185926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nem-szteroid gyulladásgátló szerek vízoldható származékainak és ilyen származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
185.926 ponenseket használunk. A gyógyászati készítmények különösen gyulladáscsökkentő, gyulladásgátló, lázcsillapító vagy fájdalomcsillapító szénként alkalmazhatók. In vitro a prostaglandin szintetázt gátolják, az előállított vizes oldatok koncentrációja 10-100 mg/ml, vagy efeletti érték. Az oldatok pH-értéke általában 6,5-8,5 körüli. • A találmány szerinti hatóanyagok poralakban évekig eltarthatok. A gyulladás gátló szerek uj vizoldható származékaiból készült oldatok intravénásán, intramuszkulárisan, intraartikulárisan, szubkonjunktiválisan vagy szemcseçpek formájában alkal- . mazhatók. Az uj származékok előnyös tulajdonsága, hogy mind vízben, mind lipidekben vagy llpid-oldószerekben egyaránt oldódnak, például az Indometacin trisz-hidroximet:tl-/aminometán/nal kép* zett származékának kloroform/viz megoszlási hányadosa K = 1,0. Ez a kedvező megoszlási hányados biztos itja a hatóanyagoknak az élőszervezetben a sejtmembránon keresztül történő diffundálását és ezáltal képes magas szovetszlntet /koncentrációt/ tartósan * kialakitani, nincs szövetkárositó hatásuk. A találmány szerinti származékok az érpályában feltehetően az alapvegyületekhez hasonlóan a szérumalbuminhoz kötődnek. A vizoldható származékok gyógyászati hatása vagy jobb. vagy legalább azonos az alapvegyületevel. Egyes vizoldható származékok oldata patkányoknak intravénásán adva a lábödéma kialakulását a Carragen tesztben négyszer nagyobb mértékben gátolta mint a per os alkalmazott kiindulási anyag. A következő kiviteli példákban a találmányt közelebbről ismertetjük: 1. példa Izolálható vizoldható Indometacin származék előállításához 400 g indometacint feloldunk 10 liter metanolban állandó keverés közben szobahőmérsékleten és további keverés közben 400 g triaz~/hidroximetil/-amlnometánt adunk hozzá. Az Így kapott citromsárga szinü oldatot vízfürdőn enyhe melegítés mellett bepároljuk. Bepárlás közben ügyelünk arra, hogy az oldat hőmérséklete 20 °C alatt maradjon. A kapott fehér kristályos jellegű termék vízben 100 mg/ml koncentrációban oldható, pH-értéke 6.4. A termék olvadáspontja aceton-éterből történő átkrlstályositas után 148 oc. A gyógyászati készítmény a 2. példában felsorolt gyógyászati célokra alkalmazható, de alkalmas vivőanyagokkal elkeverve kapszulába töltve peroralis alkalmazásra is. Az 1. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 1 millimól trisz-/hidroximetll/-amino-metán helyett 2 millimól trisz-/hidroximetil/-amino~metánt alkalmazunk. A képződött tér* mék adatai a következők: Külső: fehér vagy halványsárga kristályok Oldhatóság: /25 °C-on/ ionmentes vízben 50 mg/ml pH-érték: 7»5 Olvadáspont: 158 °0. Az 1. példa szerinti eljárást megismételjük azzal a különbséggel, hogy 1 millimól trlsz-/hidroximetil/-aminometán helyett 5 millimól trisz-/hidroximetil/-aminometánt alkalmazunk. A kapott termék adatai a következők: Külső: fehér vagy halványsárga kristályok Oldhatóság: /25 °C-on/ ionmentes vízben 60 mg/ml pH-érték: 7,8 5
