185906. lajstromszámú szabadalom • Izoxazolil-karbonsav-anilid-származékokat hatóanyagként tartalmazó gombaölő szerek és eljárás izoxazolil-karbonsav-anilid-származékok előállítására
A találmány hatóanyagként izoxazolil-karbonsav-anilid-származékokat tartalmazó gombaölőszerekre, valamint az új izoxazolil-karbonsavanilid-származékok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. A 25 13 732. és 25 13 788. számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratok gombaölőszerek hatóanyagaként alkalmazható heterociklusos karbonsav-anilid-származékokat ismertetnek ; a heterociklusos csoport piridil-, pirimidinil-, dihidropiranil-, dihidro-l,4-oxatiinil-, tienil- és furilcsoport lehet. Az ismert szerek hatása azonban valódi lisztharmat ellen nem kielégítő. Megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű 1,2-izoxazolil-karbonsav-anilid-származékokat hatóanyagként tartalmazó szereknek kiváló gombaölő hatásuk van és az ismert heterociklusos karbonsav-anilideket tartalmazó szerek - elsősorban lisztharmat elleni - hatását felülmúlják. Az (I) általános képletben: R1 klóratomot, metil- vagy etilcsoportot; R2 hidrogén- vagy brómatomot vagy metilcsoportot;- R3 metil- vagy etilcsoportot, és- R4 hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű izoxazolil-karbonsavanilid-származékoknak a nitrogénatomhoz kapcsolódó alkoxi-karbonil-etil-csoportban aszimmetria-centrumuk van. Az optikailag tiszta enantiomerek a szokásos módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti szer hatóanyagaként azonban az előállítás során szokásosan keletkező elegyeik, valamint a tiszta enantiomerek is felhasználhatók. A találmány oltalmi köre mindezeket magában foglalja. Az (I) általános képletű új izoxazolil-karbonsavanilid-származékok (II) általános képletű anilinszármazék - R1, R2 és R3 a korábban megadott jelentésű - és (III) általános képletű izoxazolilkarbonsavszármazék - R4 hidrogénatomot, metilvagy etilcsoportot és A egy nukleofilen lehasítható csoportot jelent - adott esetben oldószer vagy hígítószer jelenlétében, adott esetben szervetlen vagy szerves bázis és adott esetben reakciógyorsító jelenlétében 0 és 120 °C között való reagáltatásával állíthatók elő. A (III) általános képletben A például halogén atomot, így klór- vagy brómatomot ; alkoxi-karbo nil-oxi-csoportot, így metoxi-karbonil-oxi- vagy etoxi-karbonil-oxi-csoportot ; benzil-oxi-karboniloxi-csoportot vagy valamilyen azolilcsoportot, így imidazolil- vagy triazolilcsoportot jelent. Az eljárást oldószer vagy hígítószer jelenlétében hajthatjuk végre. Oldószerként, illetve hígítószerként elsősorban halogénezett szénhidrogént, például metilén-kloridot, kloroformot, 1,2-diklór-etánt, klór-benzolt; alifás vagy aromás szénhidrogént, például ciklohexánt, petrolétert, benzolt, toluolt vagy xilolt; észtert, például etií-acetátot ; nitrilt, például acetonitrilt; szulfoxidot, például dimetilszulfoxidot ; ketont, például acetont vagy metil-etilketont; étert, például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, továbbá ezek elegyeit alkalmazhatjuk. Az oldószert, illetve hígítószert a (II), illetve (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 100-2000 s%, előnyösen 100-1000 s% mennyiségben használhatjuk. A reakcióelegyben adott esetben savmegkötőszerként alkalmazható szervetlen vagy szerves bázis például alkálifém-karbonát, így kálium- vagy nátrium-karbonát; alkálifém-hidrid, így nátriumhidrid; tercier amin, így trimetil-amin, trietil-amin, N,N -dimetil-anilin, N,N-dimetil-ciklohexil-amin, N-metil-piperidin vagy piridin; ázol, így 1,2,4-triazol vagy imidazol lehet. Egyéb szokásos bázis is számításba jöhet. A reakció gyorsítására előnyösen fém-halogenidet, így nátrium-bromidot vagy kálium-jodidot; azolt, így imidazolt vagy 1,2,4-triazolt, továbbá pirid inszármazékot, így 4-dimetil-amino-piridint vagy ezek elegyeit használhatjuk. Célszerűen 1 mól (II) általános képletű anilinszármazékot 0,9-1,3 mól (III) általános képletű savszármazékkal, adott esetben 0,5-2 mól bázis és adott esetben 0,01-0,1 mól reakciógyorsító jelenlétében reagáltatunk. A műveletet általában 0 és 120 °C között, 1-60 óra alatt légköri nyomáson vagy nyomás alatt, folyamatosan vagy szakaszosan végezzük. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös végrehajtási módja szerint a (II) általános képletű kiindulási vegyületet adott esetben bázissal és adott esetben a hígítószerrel összekeverjük, majd hozzáadjuk a (III) általános képletű savszármazékot és adott esetben a reakciógyorsítót, és a reakcióelegyet 0,5-12, előnyösen 1-6 óra hosszat a reakcióhőmérsékleten - 0 és 120 °C között - tartjuk. A termék elkülönítéséhez - ha jelen van - a hígítószert eltávolítjuk, majd a maradékot alkalmas oldószerben feloldjuk és híg savval, majd híg vizes lúggal, valamint vízzel mossuk, hogy a bázis feleslegét és a (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek maradékát eltávolítsuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradék általában nem igényel további tisztítást, de szükség esetén ismert módon, például átkristályosítással, extra hálással vagy kromatografálással tisztítható. A (II) általános képletű anilinszármazékok, valamint előállításuk ismert [28 02 211. számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irtat, J. Org. Chem. 30, 4101-4104 (1965) és Tetrahedron 1967, 487-493], A kiindulási anyagként használt (III) általános képletű izoxazolil-karbonsavszármazékok részben ismertek, illetve ismert módon a (IV) általános képletű izoxazolil-karbonsavból - R4 hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent - állíthatók elő. A (IV) általános képletű karbonsavszármazékok részben ismertek [Gazz. chim. ital. 72, 458-474 (1942) és 73, 764-768 (1948)] vagy ismert karbinolok oxidálásával [Gazz. chim. ital. 69, 536-539 (1939)] állíthatók elő. A 3-etil-izoxazolil-5-karbonsav példáján keresztül mutatjuk be a (IV) általános képletű izoxazolilkarbonsavak előállítását a megfelelő karbinolok oxidálásával : 63,5 g 3-etil-5-hidroxi-metil-izoxazolhoz 250 ml die til -éterben 15-20 °C-on hozzácsepegtetjük 750 ml víz, 164 g Na2Cr207-2H20 és 124 ml kénsav 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
