185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 890 2 IV. A XX. általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinokat, amelyekben R? egy II. általános képletű csoportot jelent, a fentebb megadott jelentésekkel, kivéve Rj vinilcsoport jelentését, és R nem tartalmaz XXIc) általános képletű csoportot, a következőképpen állíthatjuk elő: 1. a) Egy XLI. általános képletű savhalogenidet, ahol Hal és Hal’ jelentése bróm- vagy klóratom és R' 5 alkil- vagy ciano-metilcsoport, reagáltatunk egy XXXVIII. általános képletű 7-amino-cefalosporinnal, majd adott esetben a kapott szulfoxidot (ha n = 1) redukáljuk, és a védőcsoportokat eltávolítjuk. A reakciót általában vizes szerves közegben, például víz-éter (például tetrahidrofurán vagy dioxán), víz-keton (például aceton) vagy víz-klórozott oldószer (például kloroform vagy metilén-klorid) elegyében, egy bázikus kondenzálószer (például nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében —40 és +40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Eljárhatunk a 2399418. számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint. Megjegyzendő, hogy ha a 7-amino-cefalosporin R csoportja amino- vagy amino-alkilcsoportot tartalmaz, azok védettek, és ha R hidroxil-, karboxil- formil- vagy acil-alkilcsoportot tartalmaz, azok lehetnek szabadok és lehetnek védettek. A védőcsoportok bevitele és eltávolítása fent leírt módon történik. b) másik lehetőség: egy XLII. általános képletű vegyületet, amelyben R, R' 2 Hal és n jelentése a fenti, nitrozálunk a 2399418. számú nyilvánosságra hozott francia szabadalmi bejelentésében ismertetett módszer szerint, majd adott esetben a szulfoxidot redukáljuk, és a védőcsoportokat eltávolítjuk. Megjegyzendő, hogy ha a XLII. általános képletű vegyület R csoportja amino-, alkíl-amino- vagy formílcsoportot tartalmaz, azok védettek, és ha az R csoport hidroxil-, karboxil- vagy acil-alkilcsoportot tartalmaz, azok lehetnek szabadok és lehetnek védettek. 2. Ezután egy a) vagy b) szerint előállított XLIV. általános képletű vegyületet, amelyben Rj, R, R' 2 és n jelentése a IV. alatt megadott, és Hal klór- vagy brómatomot jelent, reagáltatunk egy XLIII. általános képletű tiokarbamiddal, (melyben R' 6 jelentése R« jelentésével, kivéve a klór-acetil- és triklór-acetilcsoportot, vagy hidrogénatom), majd a szulfoxid redukciója és a védőcsoportok eltávolítása következik. Általában a reakciót vizes, szerves vagy vizes-szerves közegben, például a következő oldószerekben vagy oldószerelegyekben: alkoholokban (metanolban vagy etanolban), ketonokban (acetonban), klórozott oldószerekben (kloroformban vagy etilén-kloridban), nitrilekben (acetonitrilben), amidokban (dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban), éterekben (tetrahidrofuránban vagy dioxánban), észterekben (etil-acetátban) vagy savakban (ecetsavban vagy hangyasavban) bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, alkálifém-karbonátok és hidrogén-karbonátok, a karbonsavak sója (nátrium-formiát vagy nátrium-acetát) vagy tercier aminok (trietil-ainin, trimetil-amin vagy piridin) jelenlétében, vagy anélkül, —30 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ha olyan XX. általános képletű terméket kívánunk előállítani, amelyben R formil-alkil- vagy acil-alkilcsoportot tartalmaz, azokat a XXIa) vagy XXIb) általános képletű acetál formájában a fentiek szerint védhetjük. A szulfoxid redukciója és a védőcsoportok eltávolítása a fent leírt körülmények között történik. A XLI. általános képletű termékeket egy XLV. általános képletű vegyület, ahol R' 5 és Hal’ jelentése a fenti, halogénezésével állíthatjuk elő önmagában ismert olyan módszer szerint, amely alkalmas halogénezett származékok előállítására, és a molekula többi ré-* szét változatlanul hagyja. Ha olyan XLI. általános képletű terméket kívánunk előállítani, amelyben Hal brómatomot jelent, a reakciót brómmal, katalizátor jelenlétében — amely lehet sav katalizátor, például hidrogén-bromid, hidrogén-klorid vagy egy szulfonsav (metán-szulfonsav, vízmentes pá-toluol-szulfonsav vagy benzolszulfonsav) — vagy ultraibolya fényben végezzük. Ha olyan XLI. általános képletű terméket kívánunk előállítani, amelyben Hal klóratomot jelent, a reakciót klórral a fentebb említett katalizátorok jelenlétében vagy szulfuril-kloriddal végezzük. A halogénezést szerves oldószerben, például halogénezett oldószerekben (így metilén-kloridban, kloroformban, széntetrakloridban, diklór-etánban vagy t, iklór-etánban) vagy éterekben (például dietiléterben vagy dioxánban) vagy a fenti oldószerek elegyeiben végezzük —40 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A XLV. általános képletű termékeket a megfelelő észterekből is előállíthatjuk a 2414508. számú nyilvánosságra hozott francia szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerrel. Az észterek Bucourt, R. és munkatársai módszerével állíthatók elő, (Tetrahedron 34, 2233 (1978)). A XLII. általános képletű termékek a XXXVIII. á taíános képletű 7-amino-cefalosporinokból állíthatók elő egy XLVI. általános képletű vegyülettel, melyben Hal jelentése a fenti (és amely termék in situ előállitható), a XLI. és XXXVIII. általános képletű vegyük-tek kondenzációjára fentebb leírt körülmények között, vagy a 2399418. számú nyilvánosságra hozott fi ancia szabadalmi bejelentésben szereplő módszer analógiájára. V. A XX. általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinok, ahol R jelentése egy 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-heIyzetben, vagy egy l,3,4-triazol-5-il-csoport vagy 2-alkoxi-karbonil-l,3,4-triazol-5-il-csoport amely 1-helyzetben 2—4 szénatomos karbamil-oxi vagy aciloxicsoporttal (amelyben az acil rész adott esetben amino-, alkil-amino- vagy dialkil-aminocsoporttal szubsztituált) szubsztituált alkilcsoporttal szubsztituált, és R? és R° a megfelelő jelentésű, amelyek a XX. általános képletű vegyületek funkciós származékai, ahol R jelentése egy -R-alk’-OH csoport: 5,6-dioxo~4-hidroxi-alkil-l,4,5,6- tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-, l-hidroxi-alkil-l,3,4-tria;:ol-5-il- vagy 2-alkiloxi-karboniI-l-hidroxi-alkil-l,3,4-triazol-5-il-csoport és R° és R° jelentése a fenti, a XX’ általános képletű vegyületből — ahol R5.Ri.R2 R — alk’-OH és n jelentése a fenti — állíthatók elő bármely önmagában ismert eljárással, amely alkoholból történő észter vagy karbamát előállítására alkalmas, és a molekula többi részét változatlanul hagyja, a kapott szulfoxid redukálásával és a védőcsoportok ekávolításával. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
