185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 890 2 J = 4, 7-helyzetű H); 6,75 (d, J = 11,1H, —C//=CH— S—); 6,87 (s, 1H, a tiazol 5-helyzetű protonja); 6,91 (d, J-11, 1H, =CH—S—); 9,34 (d. J = 10, 1H, —CONH—). 3. alkalmazási példa 0,4 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-8-oxo-5-oxid-3-(2- -toziloxi-vinil-7-)2-[2-tritiI-amino-tiazol-4-il(-2-vinil-oxi-imino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt- 2-én E formájú szín-izomer, 5 ml dimetil-formamid, 0,1 g 5-merkapto-l-metil-tetrazol és 0,15 ml N,N-di- ' izopropil-etil-amin elegyét 4 óra hosszat melegítjük 60 °C-on. Azután 50 ml etil-acetátban felvesszük, a szerves fázist 50 ml vízzel, 50 ml 0,1 n sósavval, 50 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 Hgmm (2,7 kPa) nyomáson és 30 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 50 g 0,06—0,2 mm szemcseméretű Merck kovasavgélt tartalmazó, 1,5 cm átmérőjű és 15 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az elúciót 2,5 liter metilén-klorid és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyével végezzük 40 kPa nyomáson, és 25 ml-es frakciókat szedünk. A 18—42. frakciókat 20 Hgmm (2,7 kPa) nyomáson és 20 °C-on szárazra pároljuk. 0,15 g 2-benzhidril-oxi-karbonii-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-5-oxid-7-[2-(2-tritil-umino-tiazol-4-íl)-2-viniloxi-imino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én E-formájú szín-izomert kapunk, amely a következő adatokkal jellemezhető: Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok: 33-40, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765 és 760 cm*1. NMR-spektrum (350 MHz, CDCh, a <5 ppm-ben, a J Hz-ben megadva): 3,31 és 4,05 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,92 (s, 3H, —CH3); 4,26 (dd, J = 2 és 6, H fí 1H, ^C = C^ ); 4,76 (dd, J = 2 és 14, 1H, O H \c = c<^ ); 4,67 (d, J = 4, 1H, 6-helyzetű H); O H 6,18 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,78 (s, 3H, a tiazol protonja); 6,95 (s, 1H, —COOCH<^); 7,0 (d, J = 15, 1H, —C//=CHS—); 7,05 (dd, J = 4 és 6, 1H, —OCH = ); 7,10 (s, 1H, -^CNH—); 7,58 (d, J = 15, 1H, —CH = Cí/S—). 3 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-(2-[l-metil-tetrazol-5-il)-tiovini!]-8-oxo-5-oxid-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-iI)-2-vimloxi-imino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0] okt-2-én E-formájú szín-izomert 1,22 ml dimetil-acetamidot tartalmazó 31,7 ml metilén-kloridos oldatban 0,554 ml foszfor-trikloriddal reagáltatjuk —10 °C-on 20 percen át. Az elegyet 250 ml etil-acctátba öntjük, és 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 250 ml vízzel és 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20 Hgmm (2,7 kPa) nyomáson és 20 °C-on szárazra pároljuk. A terméket 10 g 0,06—0,2 mm szemcseméretű Merck kovasavgélre visszük, és 30 g fenti minőségű kovasavgélt tartalmazó 1,5 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az elúciót 250 ml ciklohexán és etil-acetát 80:20, 250 ml 70:30 és 250 ml 60:40 térfogatarányú elegyével végezzük, és 60 ml frakciókat szedünk. Az 5—10. frakciókat 20 Hgmm (2,7 kPa) nyomáson és 20 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk, és 1,92 g 2-benzhidril-oxi-karbonií-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-7- -[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-i!)-2-vinil-oxi-imino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én E-formájú szín-izomert kapunk krémszínű hab alakjában. Rf-érték: 0,58; kovasavgél lemezen, ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyében. 1,92 g 2-benzhidril-oxi-karboniI-3-[2-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiovinil]-8-oxo-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-viniloxi-imino-acetamido]-5-tia 1 -aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én E-formájú szín-izomert 15 ml hangyasavban és 7 ml vízben oldunk, és 50 °C-on keverjük 15 percen át. Ezután szűrjük, és 0,05 Hgmm (0,007 kPa) nyomáson és 30 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 100 ml standban felvesszük, az oldószert 20 Hgmm nyomáson (2,7 kPa), és 20 °C hőmérsékleten lepároljuk, és ezt a műveletet megismételjük. A maradékot 100 ml standban fel vesszük, az elegyet keverés közben forraljuk, majd hűtjük és szűrjük. Szárítás után 0,72 g 7- i2~(,t amû;o-tiazol-4-il)-2- -viniloxi-imino-acetam.ído]-2-km,box.i-3-{2-(l-metil-tetrazoí-5-i!)-tiovinil j-S-oxo- 5-üa-1 -aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én E-formájú szín-izomert kapunk, sárga por alakjában. Infravörös sDektr-jm (KBr), jellemző sávok: 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 és 1380. NMR-spektrum (350 MHz, DMSO ds, a Ô ppmben, a J Hz-ben megadva). 3,64 és 3,89 (2d, J = 18, 2H, —SCH.—), 4,0 (s, 3H, —CH3); 4,22 (dd, J = 2 és hx yi 6, 1H yC — C ); 4,65 (dd, J = 2 és 14, 1H O \ Hx / .C = C ); 5,22, (d, .1 = 4, 1H, 6-helyzetű H); O v* H 5,82 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,75 (s, 1H, a tiazol protonja); 6,95 (d, J = 16, 1H, — CH = CHS—); 6,96 (dd, J = 6 és 14, 1H, —OGF/=CHj); 7,13 (d, J = 16, 1H, = C//S—); 9,83 (d, J = 9, 1H, —CONH—). A 2-benzhidril-oxi-karbonil-8-oxo-5-oxid-3-(2-tozil-oxi-viniI)-7-]2-(2-tritil-ammo-tiaz.ol-4-il)-2-viniIoxi-imino-acetamido]-5-tia-3-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én E formájú szín-izomert a következő módon állíthatjuk elő: 0,33 g m-klói-perbenzoesavat 7 ml metilén-kloridban oldunk, és 10 perc alatt 2-benzhidril-oxi-karbonil-8-oxo-3-(2-toziloxi-vini!)-7-[2-(2-tritilamino-tiazol-4- -il)-2-viniloxi-imino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én szín-izomer (Z- és E-forma keveréke) 5 ml metilén-kloriddal készült és —10 °C-ra hűtött oldatához csepegtetjük. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük —10 °C-on, majd 30 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 2 x 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 Hgmm (2,7 kPa) nyomáson és 30 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 0,06—0,2 mm szemcseméretű Merck kovasavgélt tartalmazó 1 cm átmérőjű és 10 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
