185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
185 890 2 A találmány "tárgya eljárás az I. általános képletú. új, 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására. Az I. általános képletű vegyület biciklookt-2-ér vagy biciklookt-3-én szerkezetű (a Chemical Abstracts nomenklatúrája szerint); a biciklooktén 3-helyzetű szénatomjához kapcsolódó szubsztituens ciszvagy transz-konfigurációjú. Az I. általános képletben (a) Rí jelentése II. általános képletű csoport, (amelyben R5 jelentése alkil- vagy vinilcso port, és Rí jelentése védőcsoport, mint terc-butoxi-karbonil- vagy tritil-csoport); tritilcsoport; III. általános képletű acilcsoport, (amelyben R7 jelentése fenil- vagy fenoxicsoportta’ szubsztituált alkilcsoport vagy fenilcsoport ; IV. általános képletű csoport, (amelyben Rs jelentése elágazó szénláncú szubsztituálatlar alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely nitrocsoporttaszubsztituált fenilcsoporttal szubsztituál); és R2 jelentése V. általános képletű csoport (amelyben R9 hidrogénatomot és Rio alkilcsoportot jelent), vagy metoxi-metil-, benzhidril-, p-nitro-benzil-vagy p-metoxi-benzilcsoport; (b) Rí jelentése fenil-acetil- vagy fenoxi-acetilcsoport; VI. általános képletű acilcsoport (amelyben Ar jelentése fenilcsoport, és B alkoxi-karbonilcsoporttal védett aminocsoportot jelent), vagy RiNH- helyett ftálimidocsoport is áll, és R2 jelentése nitrobenzil- vagy benzhidrilcsoport, és R3 és R4 azonos vagy különböző alkilcsoport, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal 6-tagú, adott esetben további oxigénatomot tartalmazó telített heterogyűrűt alkotnak. Megjegyezzük, hogy a fentebb említett alkil- vagy acil-részek vagy -csoportok (vagy amelyeket ezután említünk) egyenes vagy elágazó szénláncúak, és 1—4 szénatomosak (ha másként nem definiáljuk). A biciklookt-2-én és biciklookt-3-én izomerek és/vagy a cisz- és transz-izomerek előállítása is a találmány oltalmi körébe tartozik. A továbbiakban a transz-sztereoizomer konfigurációt E-vel, és a cisz-sztereoizomer konfigurációt Z-vel jelöljük. Megjegyezzük továbbá, hogy a II. általános képletben az —ORi csoport szín- és anti-helyzetű lehet, és ezen izomerek és elegyeik előállítása szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. A szín-formát a II. a) általános képlet, az anti-formát a II. b) általános képlet mutatja. A találmány szerint az I. általános képletű vegyületek, adott esetben in situ előállított IX. általános képletű vegyület (amely képletben R3 és R4 jelentése a fenti, és Rn és Rh azonos és különböző és X általános képletű csoportot jelent, amelyben X2 oxigénatom, és Rn 1—5 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot, vagy Rn és Rh egyike X általános képletű csoportot jelent, amelyben X2 oxigén- vagy kénatom, és a másik XI. általános képletű aminocsoportot jelent, melyben R13 és R14 jelentése azonos R3 és R4 jelentésével a IX. általános képletben és Rn és Rh mindegyike XI. általános képletű csoport) és valamely XII. általános képletű cefalosporin-származék — amelyben Rí és R2 jelentése a fenti, és a származék 3-metil-biciklookt-2-én vagy 3-metil-biciklookt-2-én vagy 3-metil-biciklookt-3-én vagy 3-metilén-biciklooktán szerkezetű — reakciójával állíthatók elő. A reakciót általában szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban, acetonitrilben, dimetil-acetamidban vagy oldószerelegyben, például dimetil-formamid és tetrahidrofurán, dimetil-formamid és dimetil-acetamid, dimetil-acetamid, dimetil-formamid és éter, vagy dimetil- , formamid és dioxán elegyében 20 °C, és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Ha olyan IX. általános képletű terméket választunk, amelyben a XI. általános képletű csoport —NRsRí-től különböző, akkor előnyös olyan termék választása, hogy a HNR13R14 képletű amin illékonyabb legyen, mint az HNR3R1 általános képletű amin. A IX. általános képletű vegyületeket Bredereck H. és munkatársai módszerével [Chem. Bér. 101, 41 (1968); Chem. Bér. 101. 3048 (1968) és Chem. Bér. 105, 3725 (1973)] állíthatjuk elő. A XII. általános képletű cefalosporin-származékok, — mely képletben Rí valamely II. általános képletű csoportot jelent — valamely XIV. általános képletű termék — mely képletben R2 jelentése a fenti, és a kettős kötés helyzete azonos a XII. általános képletű vegyületre megadottal és valamely XV. általános képletű sav — melyben R5 és Rí jelentése a fenti, kivéve, hogy R5 nem jelenthet hidrogénatomot — vagy annak valamely reakcióképes származéka reakciójával állíthatók elő; a reakció után — ha szükséges — az oxim-védőcsoportot eltávolítjuk. Megjegyezzük, hogy a XV. általános képletű savval — amely szín- vagy anti-izomer vagy a kettő elegye lehet — végzett reakció eredményeként olyan XII. általános képletű terméket kapunk, amely szín- vagy anti-izomer, vagy azok elegye. Általában a szabad savcsoportot tartalmazó XV. általános képletű vegyületet a XIV. általános képletű 7-amino-cefalosporinnal szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, metilénkloridban vagy kloroformban, kondenzálószer, így karbodiimid (például diciklohecilkarbodiimid), N,N'-karbonil-diimidazol vagy 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidro-kinolin jelenlétében reagáltatjuk —20 és 40 °C közötti hőmérsékleten. A XV. általános képletű sav reakcióképes származékaként például anhidridet, vegyes anhidridet vagy valamely XVI. általános képletű reakcióképes észtert (ahol Rj és Rí jelentése a fenti, Z szukszinimido-, benzotriazol-l-il, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, pentaklór-fenil- vagy ftálimidocsoport) vagy savhalogénidet, például savkloridot alkalmazhatunk. Ha anhidridet, vegyes anhidridet vagy savhalogeidet alkalmazunk (bármelyik in situ előállítható), akkor a reakciót iners, szerves oldószerben végezzük, például éterben (így tetrahidrofuránban vagy dioxánban), klórozott oldószerben (így kloroformban vagy metilén-kloridban), amidban (így dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban), vagy ketonban (így acetonban) vagy a fenti oldószerek elegyében [savmegkötőszer, így epoxid (például propilénoxid) vagy nitrogéntartalmú szerves bázis, így piridin, dimetil-amino-piridin, N-metil-morfolin vagy trialkil-amin (például trietil-amin) jelenlétében] vagy vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 ti) 50 55 60 65 2
