185874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezA-szteroidok előállítására
1 185 874 2 lyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, majd nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk. Az ily módon kapott nyersterméket 100-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és 2:1 arányú hexán-etilacetát-eleggyel eluáljuk. A nyersterméket aceton-izopropiléter-elegyből kristályosítjuk. A kapott 5-oxo-A-tetranor-17a-pregna-9,ll-dién-21,17-karbolakton 122—123 °C-on olvad; [a]ÿ = —211° (c = 0,2, dioxán); UV A289 nm, £ = 26200. Kitermelés: 770 mg (30%). A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állítjuk elő: 17/?-Hidroxi-A-tetranor-androszt-9-én-5-ont (metil-cikloketolt) etilén-glikollal és o-hangyasav-etilészterrel p-toluol-szulfonsav jelenlétében reagáltatunk. A kapott 5,5-etiléndioxi-A-tetranor-17/?-hidroxi-androszt-9(ll)-ént Jones-reagenssel oxidáljuk. A kapott 5,5-etiléndioxi-A-tetranor-androszt-9(l l)-én- 17-ont (op.: 93—95 °C) lítiummal és 3-bróm-propionaldehid-dimetilacetállal tetrahidrofuránban —45 °C és —50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A keletkező 5,5-etiléndioxi-17-hidroxi-A-tetranor-17apregn-9(l l)-én-21-karboxaldehid-dimetilacetált vizes ecetsavval és p-toluol-szulfonsavval hidrolizáljuk, és 5-oxo-A-tetranor-17a-pregn-9-én-21,17-karbolaktoílá ciklizáljuk. A kapott laktol Jones-reagenssel történő oxidációja után fehér, 151—153 °C-on olvadó (metilén-kloridból) kristályok alakjában 5-oxo-A-tetranor- 17a-pregn-9-én-21,17-karbolaktont kapunk. 2. példa 2 g 5-oxo-A-tetranor- 17a-pregna-9,11-dién-21,17- karbolaktont 40 ml izopropanolban oldunk és 3,42 ml 2 n kálium-hidroxid-oldattal elegyítjük és 1 órán át argon-atmoszférában keverjük. Az oldatot izopropanol többszöri hozzáadása közben bepároljuk (a víz azeotrop eltávolítása céljából) és erős keverés közben hatszoros mennyiségű acetonnal elegyítjük, mikoris a kálium-só kiválik. Az elegyet egy éjjelen át +5 °C-on tartjuk, majd a kivált terméket leszűrjük és magas-vákuumban 80 °C-on azonnal szárítjuk. 1,83 g 17-hidroxi-5-oxo-17-A-tetranor-17a-pregna-9,ll-dién-21- karbonsav-káliumsót kapunk, mely 169 °C-on zsugorodik (végül habzik); [a] =—113,4°C (c = 0,5, etanol); UVA = 292 nm, £ = 24950. A fenti eljárással analóg módon 17-hidroxi-5-oxo- A-tetranor-17a-pregna-9,11 -dién-21 -karbonsav-nátriumsót állítunk elő; [ű]d =—118° (c = 0,5, etanol); UVA = 293 nm; £ = 22600. 3. példa 433 mg 5-oxo-A-tetranor-17a-pregna-9,11-dién-21,17-karbolaktont 8,7 ml izopropanol és 8,7 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz 56,4 mg kalcium-hidroxidot adunk, majd argon-atmoszférában 2 órán át 50°C-on keverjük és izopropanol többszöri hozzá adása közben bepároljuk. Ezután etil-acetátot adunk hozzá, a terméket leszűrjük és szárítjuk. 386 mg 17- hidrox-5-oxo-A-tetranor-17a-pregna-9,11 -dién-21 - karbonsav-kalciumsót kapunk. 300 mg lítium-alumínium-hidridet 37,9 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. 1,6 g 5-oxo-A-tetranor- 17a-pregna-9,l 1 -dién-21,17-karbolakton és 46 ml tetrnhidrcfurán oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet 1 órán át argon-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután hűtés közben 2,5 ml etil-acetátot, majd 50 ml 0,5 n sósavat adunk tozzá. A reakcióelegy feldolgozása után 1,5 g nyers 3,17a-dhidroxi-17-(3-hidroxi-propil)-A-tetranor-androszta-9,ll-diént kapunk. 1,1 g fenti nyersterméket és 1,38 g diklór-dicián-kinont 45,8 ml dioxánban szuszpendálunk és argon-atmoszférában 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából jegesvízbe öntjük is éterrel exíraháljuk. Az extraktumokat nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldr ttal semlegesre mossuk. Az ily módon kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és előbb 1:1 arányú hexán-toluol-eleggyel, majd toluollal eluáljuk. Metilénklorid-hexán-elegyből történő kristályosítás után 400 mg 17/?-hidroxi-17-(3-hidroxipropil)- Vtetranor-androszta-9,11 -dién-5-ont kapunk, 168—369 °C-on olvadó sárgás kristályok alakjában. [a]ü =—170° (c = 0,2, dioxán); UVA = 292 nm, £ = 26000. 5. példa Alábbi összetételű, orális adagolásra alkalmas tablettákat készítünk: Hatóanyag, pl. 5-oxo-A-tetranor-17a-pregna-9,ll-dién-21,17-karbolakton 25 mg Kukoricakeményítő 100 mg Laktóz 50 mg Polivinilpirrolidon 15 mg Magnézium-sztearát 2 mg 6. példa Alábbi összetételű, orális adagolásra alkalmas kapszulákat készítünk : Hatóanyag, pl. 5-oxo-A-tetranor-17a-pregna- 9,11-dién-21,17-karbolakton 25 mg Kukoricakeményítő 125 mg Laktóz 125 mg Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű dezA-szteroidok előállítására (mely képletben Y jelentése hidrogénatom és Z jelentése hidroxi-metil-csoport vagy —COONa, —COOK vagy —COOy Ca képletű csoport; vagy Y és Z együtt —CO— csoportot képez), azzal jellemezve, hogy 5-oxo-A-tetranor-17a-pregn-9-én-21,17-karbolaktont valamely oxidálószerrel — előnyösen klóraniiial — történő dehidrogénezéssel 5-oxo-A-tetra-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
