185854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfonamid-származékok előállítására
1 185 854 2 szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter és lígroin eiegyéből átkristályosítjuk. 6,1 g (az elméleti kitermelés 84%-a) 4-(benzolszuIfonamidometil)-fenilecetsavbutilésztert nyerünk, melynek dermedéspontja 60,5—61 °C. 12. példa 4-(2-Benzolszulfonamidoetil)-fenilecelsav-[4-meíilpiperazidj 16,0g (0,05 mól) 4-(2-Benzolszulfonamidoetil)fenilecetsav, 100 ml benzol és 17,9g (0,15 mól) tionílklorid elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Ezután a benzolt és fölös tíonilkloridot vákuumban ledesztilláljuk. A nyerstermék kitermelése kvantitatív. Toluolbói végzett át kristályosítás után 14,9 g (az elméleti kitermelés 88%-a) 4-(2-benzolszulfonamidoetil)-fenilacetilkloridot kapunk, melynek dermedéspontja 82 °C (bomlás közben). 3,0 g (30 mmól) N-metilpiperazin 100 ml absz. piridinnel készült, jéggel hűtött oldatához egy óra leforgása alatt 10,1 g (30 mmól) 4-(2-benzolszulfonamidoetil) fenilacetilkloridot adunk keverés közben, részletekben. Ezután 20 °C-ra hagyjuk melegedni, 5 órán át 90 °C-on melegítjük, lehűtjük és kb. 500 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet metilénkloriddal extraháljuk és a metilénkloridos fázist nátriumszulfáton végzett szárítás után bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk és éteres sósavoldattal a hidrokloridot kicsapjuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 168 °C olvadáspontú 4-(2-benzolszulfonamidoetil) fenilecetsav-[4- metilpiperazidj-hidrokloridot kapunk. 13. példa 4-[2-(4-Hidroxifenilszulfonamido)-etil]-fenilecetsav 8,75 g (36 mmól) 4-(2-aminoetil)-fenilecetsavetilészter-hidroklorid és 90 ml metilénklorid elegyéhez 7,3 g (72 mmól) trietilamint adunk és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jégfürdőben lehűtjük és lassan hozzácsepegtetjük 9,5 g (36 mmól) 4- etoxikarboniloxibenzolszulfoklorid 10 ml metilénkloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on, 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a szerves fázist híg sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 15,0 g (az elméleti kitermelés 96%-a) 4-[2-(4-etoxikarboniloxifenilszuifonamido)etil] fenilecetsavetilésztert kapunk színtelen olaj alakjában (WS 1184). A nyers észter 14,8 g (34 mmól)-ját 100 ml 2 N nátronlúggal 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Kihűlés után a képződött oldatot aktívszénnel derítjük és sósavval kicsapjuk a 157—159 °C olvadáspontú (etilacetát + toluolbói) 4- [2-(4-hidroxifenilszulfonamído)-etil]-fenil-ecetsavat, a kitermelés az elméletinek 67°/o-a. 14. példa Tablettákat állítunk elő: minden tabletta 10 mg 3-(4-(2-benzolszulfonamidoetil) fenil) propionsavat tartalmaz. A tablettákat a kővetkező receptúra szerint állítjuk elő: 3 (4-(2-benzolszulfonamidoetil)fenil)propionsav 10 g laktóz 80 g keményítő 29 g rragnéziumsztearát 1 g A hatóanyagként szolgáló vegyületet finoman pontjuk és összekeverjük a laktózzal és keményítővel. A keveréket a szokásos módon granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk a magnéziumsztearátot és a keveréket 1000 db, egyenként 0,12 g súlyú tablettává sajtoljuk. Szabadalmi igénypontok Eljárás az (I) általános képletű szulfonamidok — a képletben R jelentése hidrogénatom, Rí jelentése 1—18 szénatomos alkilcsoport, fenil-vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben hidroxicsoporttal, halogénatommal trifluor-metil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy az alkil-részben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy 2—5 szénatomos alkanoíl-, karboxivagy az alkil-részben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal helyettesítve lehetnek vagy a fenilcsoport halogénatommal kétszeresen is helyettesítve lehet, vagy Rí jelentése fenil-alkil- vagy fenil-alkenil-csoport, amelyek az alkil- illetve az alkenilrészben 2—5 szénatomot tartalmaznak és amelyek fenil-része adott esetben halogénatommal helyettesítve lehet, n értéke 2 vagy 3, W jelentése egy kötés vagy egy egyenes vagy elágazó alkilénlánc, amely telített és az alkil-részben 1—6 szénatomot tartalmaz vagy egy kettőskötést tartalmaz és az alkenilrészben 2—6 szénatomot tartalmaz —, valamint azok fiziológiailag elviselhető sói, 1—4 szénatomos alkilészterei és 4-metil-piperazidjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű amint — a képletben R, n és W jelentése a fenti, és Y jelentése olyan — COOR? általános képletű csoport amelyben —OR2 hidroxicsoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot vagy 4-metil-piperain-l-íl-csoportot képvisel, vagy jelentése olyan csoport, amelyet a kondenzáció után az említett —COOR2 általános képletű csoporttá alakítunk át — vagy ennek sóját egy (III) általános képletű szulfonsavval — a képletben Rí jelentése a fenti —, illetve ennek valamilyen származékával reagáltatunk, vagy b) valamely (III) általános képletű szabad szulfonsavat — a képletben Rí jelentése a fenti — 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
