185725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 185 725 2 I. Táblázat Oldószer Az oldószer mennyisége (ml) A só hozama (g) 23 A só optikai forgatóképessége [a]D (etanolban) Etanol 6 0,36 + 362,4° (c = 0,521) Etanol—víz =1:1 10 0,70 + 374,0° (c = 0,475) Etanol-víz =1:3 20 0,89 + 369,4° (c = 0,438) Izopropanol 4 0,89 + 333,8° (c = 0,535) Benzol 30 0,58 + 333,0° (c = 0,565) Etil-acetát 2,5 0,59 + 337,2° (c = 0,522) A fent leírt módon kapott terméket melegítve feloldjuk 180 ml vízben, az oldathoz hozzáadunk 8,9 ml 1 normál sósavat, majd az elegyet lehűtjük. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 2o Ily módon a (IV) általános képletű vegyület treo-formája optikailag tiszta d-izomerjéhez jutunk, hozam: 2,68 g, 84%, op.. 138-139 °C, [a]D = + 346° (c = 0,355, etanol). A (IV) általános képletű vegyület d-izomerjének d-a- 25 fenil-etil-aminnal képzett sója kiszűrése során kapott anyalúghoz hozzáadunk 8,5 ml 1 normál sósavat, a ki vált kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon a (IV) általános képletű vegyület tre^formája 1-izomerjéhez jutunk, súlya: 2,40 g, 3q [a]p> = —306° (c = 0,360, etanol), optikai tisztasága: 88,7 % [a (IV) általános képletű vegyület 1-izomerje]. c) lépés 35 Optikailag aktív 2-(4'-metoxi-fenil)-3-acetoxi-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on [(II) általános képletű vegyület] , 40 3,19 g treo-d-2-hidroxi-3-(2-amino-fenil-merkapto)-3-(4"-metoxi-fenil)-propionsavat [(IV) általános képletű vegyület] feloldunk 5 ml N,N-dimetil-formamidban, és az oldathoz hozzáadunk 0,80 ml piridint. Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,04 g ecet- 45 sav-anhidridet csepegtetünk az elegyhez. Ezután az elegyet 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 200 ml jeges vizet. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 2,80 g (hozam: 81,6 %) (II) általános képletű d-cisz-vegyületet kapunk, op.: 50 150-152 °C. Ezt a terméket szilikagélen vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítva (futtató-elegy: benzohetilacetát = 4:1 arányú elegye) tiszta állapotban kanjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 152-153 °C, [a]D‘ — = + 39° (c = 0,500, kloroform). 55 Ha a fenti eljárásban a (IV) általános képletű propionsav-származékot nem szabad sav formájában, hanem d-afenil-etil-aminnal képzett sója (0,50 g) formájában használjuk, akkor 0,27 g (hozam: 69,3 %) cím szerintiül!) általános képletű d-cisz-vegyülethcz jutunk, [a]jj = = + 38,1° (c = 0,486, kloroform), (optikai tisztasága: 97,7 %). d) lépés Optikailag aktív 2-(4'-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5- (N,N-dimetil-amino-etil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin- 4(5H)-on [(I) általános képletű vegyület] 10 ml vízmentes dimetil-szulfoxidhoz hozzáadunk 1,0 g, a c) lépésben leírt módon kapott (II) általános képletű d-cisz-vegyületet és 0,50 g, oszlopkromatográfiás célokra használt Wako-gel C-200 jelzésű, szárított szilikagélt, majd 0,14 g, 60 súly%-os nátrium-hidridet, és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadjuk 0,75 g N,N-dimetil-amino-etil-klond 50 súly%-os, dietil-éterrel készült oldatát. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ecetsawal semlegesítjük, és a szilikagélt kiszűrjük. A szűrlethez benzolt adunk, a benzolos oldatot vízzel mossuk és megszárítjuk. A benzolt ledesztillálva 1,27 g olajos terméket kapunk. Az olajos terméket feloldjuk dietil-éterben, és az oldathoz sósavgázzal telített dietil-étert adunk. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, és etanol és izopropanol elcgyéből átkristályosítjuk. Ily módon a cím szerinti (1) általános képletű vegyület d-cisz-formájának sósavas sóját kapjuk, súlya: 1,01 g, hozam: 76,9%, op.: 206- 207 °C, [a]D = + 96,6° (c = 0,613, metanol). 2. példa 2-Acetoxi-3-(2'-amino-fenil-merkapto)-3-(4"-metoxifenil)-propionsav [(V) általános képletű vegyület szabad sav formája] A) módszer 3,19 g 2-hidroxi-3-(2'-amino-fenil-merkapto)-3-(4"metoxi-fenil)-propionsavat [(IV) általános képletű vegyület] feloldunk 10 ml piridinben, és az oldathoz 10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,02 g ecetsav-anhidridct, majd a reakcióelegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Utána 200 ml jeges vízre öntjük, sósavval semlegesítjük és kétszer 50 ml benzollal kirázzuk. A benzolos részeket egyesítjük, vízzel mossuk és megszáritjuk, majd a benzolt ledesztilláljuk. Ily módon az (V) általános képletű vegyület szabad sav formájához jutunk, hozam:3,07 g, 85,0%, op.: 104-107 °C. 6
