185703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált morfolin-származékok előállítására
1 185 703 2 akcióhegyet 6 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Az elegyet hülni hagyjuk, majd 75 ml telített káliamnátrium-tartardt-oldattal és 25 ml vízzel kezeljük, és keverjük, míg az alumínium-sók feloldódnak. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 2,29 g olajat kapunk. 2,07 g nyers olajat etil-acetátban oldunk és 0,9 g oxálsav-dehidrát meleg etil-acetátos oldatába szűrjük. A kivált 1,74 g oxalát-só kristályokat etiiacetát-mctanolclegybűl átkristályosítjuk. 1,26 g cím szerinti termékei kapunk hidrogen-oxalát-só formájában, olvadáspontja 207-209 °C (bomlással). Elemanalízis-eredmények a CigE^NC^^HiO,, képletre: számítolt: C% = 63,3, H% = 7,7, N% = 3,7, talált: C % = 63,6, H% = 7,8, N% = 3,5. 24. példa (2R*,4aR*,8aS*)-3-(2-EíiI-oktahidro 4-inetil-2H-1 .4- benzoxazin-8a-il)-fenol előállítása 1,09 g 23. példa szerinti hidrogén-oxalát-sót 10 ml vízmentes toluolban szuszpendálunk nitrogén-atmoszférában, majd a szuszpenziót 14,4 ml 1,2 M toluolos diizobutil-alumínium-hidriddel (17,3 minői) kezeljük. Az oldatot 22 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A lehűtött oldatot 50 ml telített kálium-nátrium-tartarát-oldattal, majd 15 ml éterrel és 12,5 ml vízzel kezeljük. A kapott szuszpenziót addig keverjük, inig az alumíniumsók feloldódnak, majd a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist éterrel és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 0,9 g cím szerinti nyers bázist kapunk, nagy prizmák alakjában. Az anyagot hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk, etilacetát-inetanol-elegyből átkristályosítjuk. Színtelen kristályos formában 0,56 g cím szerinti terméket kapunk hidrogén-klorid-só formájában, olvadáspontja 233-235 °C (bomlás). Elemanalízis-eredmények a Ci7II25N02 • 1 ICl képletre: számított: C%=65,5, H% = 8,4, N%-4,5, talált: C % = 65,4, H%=9,0, N% = 4,15. 25. példa (2R*,4aS*,8aS*)- cs (2R*,4aR*,8aR*)-2-etil-hexahidro- 8a-(3-metoxi-fenil)4-metil-2H-l ,4-benzoxazin-3-(4H)-on előállítása 4,7 g 11. példa szerinti (1 R*,2R*)-izomert 50 ml, 2.S ml trietil-amint tartalmazó diklór-metánban oldunk és az oldathoz hűtés közben 2,5 m! 2-bróm-butiril-kIoridol csepegtetünk. A reakcióelcgyet 1 órán át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 50 ml éter és 50 ml 1 n hidrogén-klorid elegyében kirázzuk. Az éteres oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároijuk. 8,09 g bróm-amidot kapunk, olaj formájában. 8,0 g fenti olajos bróm-amidot 50 ml meleg propan-2-olban oldunk és az oldatot 4 ml 10 n nátrium-hidroxid hozzáadása után 1 órán át erősen keverjük. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk A vizes maradékot 50 ml vízzel hígítjuk, a 5 laktam-terméket éterrel extraháljuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 6,02 g cím szerinti nyersterméket kapunk, olaj alakjában, a termékben az izomerek aránya 60:40, Ï0 26. példa (2R*,4aR*,8aR*)- és (2R*,4aS*,8aS*)-2-etil- 15 oktahidro-8a-(3-metoxi-fcnil)4-metil-2H-l ,4-beiuoxazin előállítása 1,9 g lítium-alumíniumhidridet 50 ml vízmentes éterben szuszpendálunk és a szuszpenziót 5 percen át 20 visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, majd lassan 30 perc alatt hozzáadjuk a 25. példa szerinli 6,02 g laktam izomer-elegyet 100 ml éterben oldva. A reakcióelegyet további 4 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, hűtjük, 100 ml telített kálium-nátrium-tartarát-oldatta! 25 cs 25 ml vízzel kezeljük, majd keverjük az .alumíniumsók feloldódásáig. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk és az egyesített éteres fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 5,05 g cím szerinti izomer-elegyet kapunk, olaj formájában. 30 4,9 g fenti izomer-elegyet szilikagcler, kromatografálva szétválasztunk. 2,27 g majdnem tiszta (2R*,4aR*, 8aR*)-izomert kapunk. A (2R*,4aS*,8aS*)-izomert nem tartalmaz (2R*,4aR*,8aR*)-izomert, csak egyéb, kis mennyiségű szennyezéseket. 35 27. példa 40 (2R*.4aR*,8aR*)-3-(2-Etil-oktahidro4-metil-2H-l ,4- benzoxazin-8a-il)-fenol előállítása 2,04 g 26. példa szerinti tisztított (2R*,4aR*,8aR*jizomert (99 % tisztaságú, GLC vizsgálat szerint), 20 ml 40 toluolban oldunk és az oldatot nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 9,5 ml 25 súly%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidriddel kezeljük, A reakcióelegyet 22 órán keresztül nitrogén-atmoszférában visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, hűtjük, 50 ml telített kálium-nátri- 50 um-tartarát-oldattal és 10 ml éterrel kezeljük. Az elegyet az alumínium-sók oldódásáig keverjük, szétválasztjuk, a vizes fázist háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített cteres fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 1,85 g cím szerinti nyersterméket ka- 55 punk, szilárd anyagként. 1,77 g fenti szilárd anyagot etilacetátban oldunk és 0,81 g oxálsav dihidrát etilacetátos oldatához adjuk. A kivált szilárd csapadékot etilacetátmetanol-elegyből átkristályosítjuk. 1,82 g tűs kristályok formájában kapjuk a cím szerinti termék hidrogén-oxalát 60 sóját, olvadáspontja 186,5-188 °C (bomlással). Elemanalízis-eredmények a Cnf^sNC^ H:04 képletre: számított: C% = 62,45, H% = 7,45, NI? = 3,8, 65 talált: C% = 62,5, H% = 7,55, N% = 3.6. 10
