185703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált morfolin-származékok előállítására
1 185 703 2 A találmány szerinti eljárással előállíthatok a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet, vagy annak valamely gvógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, valamint gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények is. A gyógyszerkészítmények előállítására bármely szakemberek által ismert hordozóanyag felhasználható. A gyógyszerkészítményben a hordozó lehet szilárd vagy folyékony halmazállapotú, vagy egy szilárd és egy folyékony anyag elegye. A szilárd készítmények lehetnek porok, tabletták vagy kapszulák. A szilárd hordozó egy vagy több anyagból - például ízesítő-, nedvesítő-, oldódást elősegítő-, szuszpendáló-, kötő- vagy tablettaszétesést elősegítő anyagból — állhat, de lehet a hatóanyagot körülvevő kapszulaanyag is. A porokban a hordozó valamilyen finom eloszlású szilárd anyag, amelyet a finom eloszlású hatóanyaggal alaposan elkevernek. A tablettákban a hatóanyag olyan hordozóval van elkeverve, ami megfelelő mennyiségben megfelelő kötőképességgel rendelkezik, és a kívánt méretre és alakra összepréselhető. A porok és tabletták általában 5—99, előnyösen 10—80 súly% hatóanyagot tartalmaznak. Szilárd hordozóanyagként például magnézium-karbonátot, magnézium-sztearátot, talkumot, laktózt, pektint, dextrint, keményítőt, zselatint, tragantgyantát, metil-ceilulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, alacsony olvadáspontú viaszokat és kakaóvajat használhatunk. Gyógyszerkészítmény alatt értjük azt a formát is, mikor a hatóanyagot valamely kapszulakészítésre alkalmas anyaggal mint hordozóval kapszula formában készítjük ki, a kapszula belsejében a hatóanyag van (önmagában vagy egyéb hordozóanyagokkal keverve), és ezt körülveszi a kapszulakészítésre alkalmas hordozóanyag. Ostyás gyógyszerkészítmények is előállíthatok a találmány szerinti eljárással. A steril folyékony gyógyszerkészítmények közé tartoznak a steril oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok és elixírek. A hatóanyagot a gyógyszerkészítésre alkalmas steril folyadékban - például steril vízben, steril szerves oldószerben, vagy a kettő elegyében - oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk. A parenterális injektálásra előnyösen folyékony hordozót használunk. Abban az esetben, mikor a hatóanyag elég jól oldódik vízben, hordozóanyagként fiziológiás sóoldatot használunk, ebben oldjuk a hatóanyagot. Ha a hatóanyag vízben rosszul oldódik, alkalmas szerves oldószerben, például vizes propilénglikolban vagy egy propilénglikol-oldatban oldjuk. Általában a 10-75 súty%-os vizes propilénglikol-oldat alkalmas az injekciókészítésre. Más esetekben a gyógyszerkészítményt úgy is előállíthatjuk, bogi' a finom eloszlású hatóanyagot vizes keményítőoldatban vagy náíriumkarboxi-metil-cellulóz-oldatban vagy megfelelő olajban, például arachisolajban diszpergáljuk. A steril oldat vagy steril szuszpenzió formájú folyékony gyógyszerkészítményeket intramuszkuláris, intraperitoneúlis vagy szubkután injekció formájában alkalmazhatjuk a kezelésre. Sok esetben a hatóanyag orálisan is hatásos, ezért orálisan is alkalmazható folyékony vagy szilárd gyógyszerkészítmény alakjában. A gyógyszerkészítmények előnyösen egysegdózisformában, például tabletta- vagy kapszula-alakban vannak. Ilyen formában a készítmények kisebb, megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó egységdózisokra vannak osztva, az egységdózisformák lehetnek előre öszszeállított csomagban ievő gyógyszerkészítmények, például csomagolt porok, fiolák vagy ampullák. Az egysegdózisforma lehet maga egy kapszula, ostya vagy tabletta, de lehet a megfelelő számú fenti készítményből álló csomag is. A hatóanyag mennyisége egy gyógyszerkészítmény egységdózisában 5—500 mg lehet, a hatóanyag 5 mennyiségét a hatóanyag aktivitása és az egyedi kívánalmak határozzák meg. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekbői önmagukban* hordozóanyag nélkül is készíthetünk egységdózisokat. A találmányt az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk 10 megvilágítani. 1. példa 15 ' (2R*,4aR*,8aR*)- és f2R*,4aS*,SaS*)-2-(3-nietüx-fenir)-4-metil-hexahidro-2H-benzoxazin- 3-{4H)-on előállítása 10,16 g technikai tisztaságú 3-metoxi-manduIasavat 20 25 ml tionil-kloridban fél órán át visszafolyatós hűtő alatt forralunk. Az oldatot hűlni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot toluollal újra bepároljuk. A maradék olajat 50 ml diklór-metánban oldjuk és szobahőmérsékleten cseppenként 3 óra alatt 25 7,58 g transz-2-mctilamino-ciklohexanol 50 m! dikiórmelánnal készült, 7,8 ml trietil-amint tartalmazó oldatához adjuk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A nraradékot azonos térfogatú éterre! hígítjuk, majd 30 25 ml 2 n hidrogén-kloriddal extraháljuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Bepárlási maradékként 15,35 g nyers trunsz-N-(2-hidroxi-ciklohexiI)-N-metil-2-(3-metoxifcnil)-2-klór-acetamidot kapunk, narancssárga barna 35 színű gumiszerű anyag formájában. 3,1 g fenti nyers klór-acetamidot 30 ml propan-2-olban oldunk és 3 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A fázisokat 4C szétválasztjuk és a szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 35 ml éter és 35 ml diklórmetán elegyében oldjuk és a vízzel hígított lúgos fázissal mossuk. A vizes fázist kétszer 30 ml díklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített só- 45 oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 2,11 g cím szerinti nyers terméket kapunk, barna olajként. 50 2. példa (2R*,4aR*.8aR*)- és (2R*.4aS*,8aS*)-2-etil-2- (3-metoxi-fenil)4-metil-hexahidro-2H-l,4-benzoxazin- 3-(4H)-on előállítása 55 Az 1. példa szerint előállított nyers, desztillált benzoxazinból 6,86 g-ot 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten nitrogéngázat moszférában 5 ml diizopropil-aminból, 10 ml tofra- 60 hidrofuránból és 22 ml 1,6 M hexános n-hutil-lítiumbó] készült lítium-diizopropil-amidhoz adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 7 ml (9,52 g) bróm-etármal kezeljük 5 percen át. Az elegyet további 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, 65 majd 50 ml 2 n hidrogén-kioridba öntjük és csökkentett 4
