185691. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fájdalomcsillapító gyógyszerkész előállítására
1 185 691 2 Azt a kérdést, vajon a mikrotubulusgátló vegyületek bőrön keresztül iontoforézis segítségével transzportálódnak~e, úgy döntöttük el, hogy 15 pCi mennyiségű ,4C formyl-leurozin-szulfátot permeteztünk nedves gézre, amelyet 14 mm átmérőjű kerek ólomelektródra alkalmaztunk patkányok hasbőrének szőrtelenített bal oldalára helyezve. A patkányokon az iontoforetikus kísérleteket 60 mg/kg i.p. Nembutal [kémiai név: nátrium-5-etil - 5 - (1 - metil - butil) - barbitúrát] anaesthesiában végeztük. A szőrös bőr megfelelő területét (2-12 cm2) manuálisan depiláltuk és etanollal enyhén megdörzsöltük. A Nervostat therápiás apparátust egyenáram állásban használtuk és az ólomelektródokat nedves gézzel körülvéve a bőrre helyeztük. A készülék pozitív pólusát kötöttük össze az iontoforézis-elektróddal (6 cm2); ezt egy olyan gézdarabbal fedtük le, amely 5 ml 5%-os dimetilszulfoxid-oldatban tartalmazza a hatóanyagot. A negatív pólust az indifferens elektródhoz kötöttük; ennek felülete 12 cm2 volt, melyet fiziológiás konyhasó oldatban megáztatott gézzel vettünk körül, s melyet az ellenoldali szőrtelenített bőrre helyeztünk. Az áramerősséget lassan emeltük az 5 mA szintig. Iontoforézis alatt az állatokat gondosan ellenőriztük, és amennyiben szükséges volt, az elektródok helyzetét korrigáltuk. 1 óra múlva az állatot decapitálással megöltük és az elektród alatti bőrt kivágtuk. 25 p vastag, a felszínnel párhuzamos fagyasztott metszeteket készítettünk kryostattal, az egyes metszeteket Soluennel® szolubilizáltuk. A radioaktivitást Packardfolyadék-szcintillációs készülékkel határoztuk meg. Az eredményeket a III. táblázatban foglaltuk össze. E kísérletek eredményei azt bizonyítják, hogy míg az elektródra alkalmazott 14C-formil-leurozin kationból az össz-mennyiség 1%-a jut be a bőrbe, és ennek körülbelül 1/5-e, tehát az egész mennyiség mintegy 0,2%-a éri el a bőrnek azt a rétegét, amely érző ideg-végkészülékkel el van látva. III. TÁBLÁZAT A radioaktivitás megoszlása patkány bőrében 1 órával a ,4C-leurozin iontoforetikus alkalmazása után Az elektródra alkalmazott teljes mennyiség: 4.890.000 cpm A bőrben kimutatott teljes mennyiség: 36.500 cpm A radioaktivitás százalékos megoszlása a bőr egyes rétegeiben: /. Stratum corneum 54% Stratum planocellulare Stratum lucidum Stratum granulosum 24% Stratum spinosum i Stratum germinativum > 11% Papillák, felszínes réteg | Papillák, mélyebb réteg 1 10% Cutis ! A találmány szerinti eljárást, a közti anyagot, a kontakt-oldatot, valamint azok alkalmazását az alábbi példában szemléltetjük anélkül, hogy igényünket erre korlátoznánk. 1. példa 25 beteget kezeltünk iontoforézissel. A kezelt betegek fontosabb adatait a IV. táblázatban foglaljuk össze. Therápiás célokra 0,1%-os vinblasztin(vagy vinkrisztin-szulfát) és 10%-os dimetilszulfoxid 1 1 arányú keverékét használtuk 5 — 50 ml mennyiségben, s ezt nedves gézre vagy törülközőre permeteztük, melyeket arra a bőrterületre helyeztük, ahol a beteg fájdalmat jelzett. Az iontoforézist 5x5 cm-től 30 x 50 cm nagyságú ólomelektródokkal végeztük 2-30 m.A egyenáram mellett 30 — 60 percig, a Nervostat készülék segítségével. A kezelést 1 — 4 hétig naponta, vagy másodnaponta megismételtük. Különös gondot fektettünk arra, hogy a nedves textília a bőrrel és az elektróddal egyaránt teljesen kisimított, tökéletes kontaktusban álljon, s hogy elkerüljük ennek kiszáradását, vagy esetleges elcsúszását. Az áramerősséget lassan emeltük a csúcsértékig, s a kezelés végén ugyancsak lassan csökkentettük. Az iontoforetikus kezelés a betegeken rendkívül kedvező hatást fejtett ki. Valamennyi beteg kínzó fájdalomról panaszkodott a kezelés előtt, s ez olyan mértékben volt elviselhetetlen, hogy közülük kettő (GJ és CZ) öngyilkosságot is kísérelt meg. A fájdalom intenzitását, a fájdalom-rohamok előfordulását és gyakoriságát, valamint a fájdalomcsillapító tabletták számát az intelligensebb betegek írásban rögzítették; más esetekben a fájdalommal kapcsolatos adatokat részletes leírás formájában személyes kikérdezés alkalmával rögzítettük naponta. Hogy a kísérletek megbízhatóságát biztosítsuk, a kezelést placebo iontoforézissel kezdtük (7-12 napig konyhasó oldattal); sem a beteg, sem a kezelő orvos nem tudta, mikor váltottunk át hatóanyag kezelésre. A betegek, akik előzőleg a fájdalomterápia valamennyi szokásos formáján átestek, beleértve az infiltrációs terápiát és az idegsebészeti beavatkozásokat is - mindezt minden komolyabb eredmény nélkül -, semmilyen változást nem tapasztaltak fájdalmuk jellegében és intenzitásában a konyhasóiontoforezis alatt. Kivétel nélkül viszont, a fájdalom-rohamok intenzitásának és frekvenciájának csökkenéséről számoltak be a vinblasztin- vagy vinkriszlin-iontoforézis 5., 6. vagy 7. napján. Igen kedvező hatást figyelhettünk meg AG, GA, GJ és CZ betegeinknél, akik előzőleg egyáltalán nem voltak járóképesek a fájdalom intenzitása miatt. 5-8 kezelés után elhagyták a tolószéket, majd a mankókat is; most már szabadon mozognak és egyáltalán nem panaszkodnak fájdalomról. Valamennyi a fájdalomtól megszabadított betegünknél az iontoforézissel kezelt dermatoma csípése vagy szúrása gyakorlatilag ugyanolyan fájdalomérzetet kelt, mint más bőrterületen. Az iontoforézis-kezelés előtt az ischaemiás fájdalomtól szenvedő betegeink (pl. SI) a végtag érzéketlenségé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
