185685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás őj cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 185 685 2 kát kétszer 500 ml vízzel mossuk. Alapos keverés mellett kálium-karbonátot adunk hozzá, míg a vizes fázis semleges lesz. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 5000 ml diizopropil-éterrel felvesszük, az oldatlan anyagot kiszűrjük, és az oldatot ismét szárazra pároljuk. Petroléterrel eldörzsölve és szűrés után a dm szerinti vegyületet kapjuk. b) terc-Butoxi-karbonil-metoxi-imino-acetecetsav-benzil-észter 293 ml bróm-ecetsav-terc-butil-észtert 3 óra alatt, keverés közben 442 g oximino-acetecetsav-benzil-észter és 420 ml trietil-amin 2000 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához csepegtetjük. Eközben a hőmérséklet 40°-ra emelkedik. A keverést 12 óra hosszat folytatjuk, és a kapott elegyet jeges vízbe öntjük, és 3x 1500 ml petroléterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egymás után 3 X 200 ml n sósavval, 500 ml vízzel, 3 x 500 ml n nátrium-hidroxiddal és 2 alkalommal telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti vegyületet világossárga olaj alakjában kapjuk. c) N,N-Dimetil-amino-akriloil-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-acetecetsav-benzil-észter 560 g terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-acetecetsav-benzil-észtert és 450 ml dimetil-formamid-dimetil-acetált 500 ml toluolban 4 óra hosszat 110°-on melegítünk, majd 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Szárazra párlás után a nyers, cím szerinti vegyületet sötét olajként kapjuk, amely kovasavgélen való kromatográfiás tisztítás után világossárga kristályos anyag formájában különíthető el. Olvadáspontja 56°. d) (terc-Butoxi-karbonil-metoxi-imino)-lH-pirazol-3-il-acetecetsav-benzil-észter (szín-izomer) Az A(c) reakció eredményeként kapott sötét olajat 200 ml etanolban oldjuk, és szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük 200 g hidrazin-hidrát és 450 ml jégecet 1000 ml etanollal készült oldatával. A kapott elegyet szárazra pároljuk és a maradékot 10 liter diizopropil-éterrel és 2 liter vízzel felvesszük. A szerves fázist 3 x 500 ml vízzel, 3 x 500 ml n nátrium-hidroxid oldattal, 3 x 500 ml n sósavval, vízzel és végül telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és kb. 1000 ml térfogatra bepároljuk. Négy liter petroléter hozzáadása után az elegyet éjszakán át állni hagyjuk és a kívánt anyagot szűrjük és szárítjuk. Olvadáspontja 71°. e) (terc-Butoxi-karbonil-metoxi-imino)-lH-pirazol-3-il-ecetsav (szín-izomer) 470 g (terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino)-lH-pirazol-3-il-ecetsav-benzil-észtert (szín-izomer) 4 liter metanolban 5 g palládiumszén jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja bomlás közben 138—140°. B) Az A) példa szerint haladva, a következő intermedierek felhasználásával: a) 2-hidroxi-imino-ecetsav-terc-butil-észter, op. 55—60°; b) 2-etoxi-karbonil-metoxi-imino-ecetsav-terc-butil-észter, fp. 122—125V0.4 mbar; c) 4-dimetil-amino-metilén-2-etoxi-karbonil-metoxi-imino-ecetsav-terc-butil-észter, op. 60—62° ; d) etoxi-karbonil-metoxi-imino-(l H-pirazol-3- -il)-ecetsav-terc-butil-észter, op. 82—83°, (etoxi-karbonil-metoxi-imino)-lH-pirazol-3-il-ecetsavat állítunk elő, op. 138—140°. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I képletű 7-[2(karboxi-metoxi-imino)-2- ( i H-pirazol- 3 -il) -acetil ]-amino- 3 -dezacetoxi-3- ( 1 - -metil-lH-tetrazol-5-il-tio)cefem-4-karbonsav és bázisokkal képzett sói, valamint szolvátjai előállítására azzal jellemzve, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R3 hidrogénatomot vagy amino-védőcsoportot jelent, és Rí hidrogénatomot, könnyen eltávolítható észtercsoportot vagy más karboxil-védőcsoportot jelent — egy III általános képletű vegyűlettel — ebben a képletben Rí hidrogénatomot, könnyen eltávolítható észtercsoportot vagy más karboxi-védőcsoportot jelent — vagy reakcióképes származékával reagáltatunk és kívánt esetben az így kapott I képletű vegyületből a jelenlévő észtercsoportokat vagy védőcsoportokat eltávolítjuk a szabad sav formában lévő I képletű vegyület előállítására és az I képletű vegyületet szabad sav vagy bázissal képezett só vagy szolvát formájában kinyerjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az I képletű vegyületet szabad sav formájában nyerjük ki. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az I képletű vegyületet szabad szervetlen vagy szerves savval képezett sója formájában nyerjük ki. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az I képletű vegyületet szolvát formájában nyerjük ki. 5. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított I képletű vegyületet szabad sav vagy gyógyászatilag elfogadható, bázissal képezett só vagy gyógyászatilag elfogadható szolvát formájában gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy hordozóval összekeverjük és gyógyászati készítménnyé kikészítjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2 db rajz 5
