185684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2(3H)-indolon-származékok előállítására
185684 2 75—100 mg. A leírt módszerrel dopaminergikus hatást érünk el. Átlagember esetén az előnyös (A) vegyület vérnyomáscsökkentő hatásának eléréséhez szükséges mennyiség orálisan adagolva 100—250 mg bázis adagolási egységként, az adagolás naponta 1—5-szőr történik. Az alábbi példák a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik. 1. példa 50.0 g (0,331 mól) p-metoxi-fenetilamin 500 ml diklór-metánban készített oldatát argon légkörben lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. Az oldathoz hozzácsepegtetjük 93,6 ml (0,664 mól) trifluor-ecetsavanhidrid 60 ml diklór-metánban készitett oldatát. A reakcióelegyet 1/2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 1 1/2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az illékony komponenseket eltávolítjuk és a visszamaradó anyaghoz toluolt adunk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 800 ml éter/petroléter (1:1) elegyből kristályosítjuk. így első generációként 55,8 g (68,2%) (2-trifluor-acetamido-metil)-4- -metoxi-benzolt kapunk fehér tűszerű kristályok alakjában, olvadáspontja 84,0 °C. Az anyalúgot bepároljuk és éter/petroléter (1:1) elegyből átkristályositjuk. így második generációként 16,6 g (20,2%) fehéres anyagot kapunk, olvadáspontja 82,5—84,0 °C. 30 g (0,121 mól) így kapott amid 254 ml trifluor-ecetsavban készített oldatához argon légkörben 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 7,5 ml (0,12 mól) tömény salétromsav 56 ml trifluor-ecetsavban készített oldatát. A reakcióelegyet 1/2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban, ezt 5%-os sósav-oldattal, híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát és aktív szén felett szárítjuk. Szűrés után az oldószert eltávolítjuk, így 34,8 g (98%) nyers (2-trifluor-acetamido-metil)-3-nitro-4-metoxi-benzolt kapunk, amely aranysárga szilárd anyag. A kapott anyagot 400 ml etil-acetát/hexán (1:3) elegyből átkristályosítjuk. így 25,3 g (71,5%) terméket kapunk, olvadáspontja 92,5—93,0 °C. Az anyalúgot koncentráljuk és átkristályosítjuk. így második generációként 4,59 g (13%) terméket kapunk, olvadáspontja 90— 92 °C. 50.0 g (0,17 mól) így kapott nitro-anizolt 8—10 g-os részletekben mintegy 1,3 g 10%-os palládiumos aktív szén alkalmazásával hidrogénezünk 250 ml abszolút etanolban. A hidrogénezést szobahőmérsékleten hajtjuk végre 1/2—1 órán keresztül, a hidrogéngáz nyomása 3,45—3,79 bar. A hidrogénezett reakcióelegyet szűrjük és az oldószert lepároljuk, így kapjuk a nyers amint. 940 ml desztillált víz és 11,5 ml (0,207 mól) tömény kénsav elegyét argon légkörben a kapott összes nyers aminnal, majd 29,1 g (0,176 mól) klorál-hidráttal, 87,5 g (0,533 mól) hidroxilamin-szulfáttal és 240 ml desztillált vízzel elegyítjük. A reakcióelegyet gyorsan visszafolyásig melegítjük, majd 4 órán keresztül visszafolyás közben forraljuk, ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A kiváló szilárd anyagot elválasztjuk, 1 1 hideg vízzel mossuk és levegőn hagyjuk száradni. A kapott szilárd anyagot feloldjuk forró etil-acetátban és aktív szénnel tisztítjuk. A reakcióelegyet leszűrjük, visszafolyatás közben hexánt adunk hozzá. Ekkor átkristályosodás indul meg és így 27,5 g (50%) oximot kapunk, olvadáspontja 197—198 °C. À második generációt az anyalúgból nyerjük ki, ez 9,9 g (18%), olvadáspontja 192—195 °C. 50 ml tömény kénsavat argon légkörben keverés közben 80 °C hőmérsékletű olajfürdőn melegítünk. Ehhez hozzáadunk 5,0 g (0,015 mól) oximot. Az összes szilárd anyagot bekeverjük a kénsavba, majd a reakciót 6 percig folytatjuk és ekkor a reakcióelegyet 500 ml jégre öntjük. A vizes oldatot többször extraháljuk 200 ml etil-acetáttal, majd az extraktumokat “ egyesítjük, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárított oldatot 200 g szilikagélen szűr- ~ jük és bepároljuk. 3,05 g (64%) 4-trifluor-acetamido-etil-7-metoxi-izatint kapunk piros szilárd anyag formájában, olvadáspontja 234—237 °C. A kapott anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, az így kapott termék olvadáspontja 236,5—238,5 °C. 23,9 g (0,076 mól) izatin, 28,0 ml (0,32 mól) etán-ditiol és 700 ml vízmentes diklór-metán elegyét argon légkörben keverjük szobahőmérsékleten és eközben hozzáadunk 6,3 ml (0,051 mól) frissen desztillált bór-trifluorid-éterátot. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül (16 óra) keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez további 1,0 ml (0,008 mól) bór-trifluorid-éterátot adunk és a reakcióelegyet addig keverjük, míg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján az összes kiindulási anyag reagált (mintegy 7 óra). A kapott reakcióelegyet 1500 ml szén-tetrakloriddal hígítjuk és egy éjszakán keresztül —23 °C hőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyet szűrjük és hideg szén-tetrakloriddal mossuk. A kapott szilárd anyagot feloldjuk etil-acetát/éter elegyben és vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, sóoldattal extraháljuk és vízmentes magnézium-szulfát/aktív szén felett szárítjuk. Szűrés, az oldószer eltávolítása és etil-acetát/hexán elegyből történő átkristályosítás után 19,7 g (67%) anyagot kapunk első generációként, olvadáspontja 163—165 °C. Az anyalúgot bepároljuk és a visszamaradó anyagot 100 g szilikagélen (70—230 mesh) szűrjük a kiindulási anyag eltávolítása céljából. A kapott szilárd anyagot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk és így további 5,6 g (18%) 3,3-etilén-ditio-4-(2-trifluoracetamido-etil)-7- -metoxi-2(3H)-indolont kapunk. 20,0 g (0,051 mól) így kapott tioketált két — egyik 15 g-os, a másik 5 g-os — részletben redukálunk. A 15 g-os mennyiség redukciójához mintegy 120 g Raneynikkelt és 750 ml abszolút etanolt használunk fel. Az 5 g-os mennyiséget arányosan, 40 g Raney-nikkel és 250 ml abszolút etanol felhasználásával redukáljuk. A tioketált részletekben feloldjuk az etanol összmennyiségének mintegy 1/5-ében, majd szobahőmérsékleten argon-légkörben keverjük. A reakcióelegyhez hozzáadjuk a Raney-nikkelt és az etanol fennmaradó mennyiségét. A kapott reakcióelegyet addig keverjük szobahőmérsékleten, míg az analízis alapján a kiindulási anyag teljes mennyisége reagált (2 óra). Szűrés, etanollal való alapos mosás és bepárlás után kapjuk a nyers terméket, amelyet etil-acetátban felve5 1Ü 15 20 25 30 3 G 40 15 50 55 50 65 4
