185670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
i 185 670 2 11. referencia-példa Aceton-dikarbonsav-bisz(p-nitrobenzil)-észter 1,0 g citromsavanhidrid és 5 ml diklór-etán elegyéhez keverés közben 1,1 ml klór-szulfonsavat csepegtetünk. Az elegyet további 1 óra hosszat keverjük, majd éjjelen át állni hagyjuk. Ezután jéggel történő hűtés és keverés közben 6 g p-nitro-benzilalkohol és 30 ml diklór-etán elegyét adjuk hozzá és ezt az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd zúzott jégre öntjük és tovább keverjük. A szerves oldószeres réteget ezután elkülönítjük, vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagél-oszlopon kétszer kromatografáljuk; először diklór-metánt és etil-acetát 19:1 arányú elegyével, másodszor diklór-metán, n-hexán és etil-acetát 17:2:1 arányú elegyével. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd szárazra pároljuk; ily módon 1,04 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 48%-a) kapunk 85—87 °C-on olvadó kristályos termék alakjában. IR KBr): vmax 1758, 1735, 1724, 1612, 1520 cm"1. NMR(CDC13, 60 MHz) ő: 3,80 (s, 2CH2), 5,36 (s, 2-OCHj-ar.), 7,98 (ABq, J-9 és 42 Hz, Ar.H8). 12. referencia-példa (3R,4S)-2-(4-klór-3-ftálimido-2-oxo--azetidin-l-il)-2-oxo-ecetsav-metilészter 1,8 g (3R,4S)-2-(4-klór-3-ftálimido-2-oxo-azetidin-l-il)-2-izopropilidenil-ecetsav-metilészter — előállítva W. Wolfe és munkatársai, Can. J. Chem., 50, 2894 (1972) módszere szerint — 35 ml diklór-metánnal készített oldatát —78 °C hőmérsékleten keverjük és eközben 20 percig ózon-gázáramot, majd 1 óra hosszat nitrogén-gázáramot vezetünk az oldaton keresztül. A reakcióelegyet azután 0,5 g nátrium-hidrogén-szulfit 5 ml vízzel készített oldatával összerázzuk, majd a szerves oldószeres réteget elkülönítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR (KBr): vra„ 3450, 2975, 1840, 1780, 1720, 1400, 1350, 1250, 1200, 1130, 1100, 970, 795, 770, 720 cm-1. NMR(CDC13, 100 MHz) <5: 3,98 (s, —0CH3), 5,70 (d, J - 2,4Hz, Hz, 3-H), 6,22 (d, J - 2,4 Hz, 4-H), 7,88 (s, aromás). [«Id 3 ~ +41,8° (c — 0,685, kloroformban). 13. referencia-példa (3R,4R)-2-(3-Benziloxikarbonilamino-4-klór-2-oxo-azetidin-l-il)-2-izopropUidenil-ecelsav--metilészter 55 g 6/ff-benziloxikarbonilamino-penicillánsav-metilészter 200 ml diklór-metánnal készített oldatát —78 °C hőmérsékleten keverjük és eközben 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 470 ml 1 mólos szén-tetrakloridos klór-oldatot. Ezután az elegy hőmérsékletét 1 óra alatt 0 °Cra hagyjuk emelkedni, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként n-hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában. IR (tisztán): vmw 3350, 1780, 1730, 1700 cm"1. NMR(CDC13, 60 MHz) <5: 2,00 és 2,26 (mindkettő s, —C(CH3)2), 3,70 (s, —OCH3), 4,85 (q, J - 2 és 9 Hz, 3—H), 5,15 (s, —OCH2), 5,80 (d, J - 2 Hz, 4-H), 6,25 (d, J-9 Hz, -NH-), 7,30 (s, aromás H5). Vékonyréteg-kromatográfia: R, — 0,36 (n-hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével, Merck 60 vékonyréteg-kromatográfiai lemezen). 1. példa (3S,4S)-4-Bisz-(acetil)-metil-3-(l-hidroxi--izopropil)-2-oxi-azetidin 1,5 g (4 mmól) (3R,4S)-2-[4-klór-3-(hidroxi-izopropil)-2-oxo-azetidin-l-il]-2-izopropilidenil-ecetsav-pivaloiloximetil-észter 50 ml diklór metánnal készített oldatát —78 °C hőmérsékleten keverjük és eközben 15 percig ózongázt vezetünk az oldatba. A kiindulási vegyület elfogyását vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük. A reakcióelegybe ezután nitrogén-gázáramot vezetünk 30 percig és így (3R,4S)-2- - [4-klór-3-( 1 -hidroxi-izopropil)-2-oxo-azetidin-1 -il]-2- oxo-ecetsav-pivaloiloximetil-észter oldatát kapjuk. Ezt az oldatot —10 °C hőmérsékleten keverjük és eközben 800 mg (8 mmól) acetil-acetont, majd 216 mg (4 mmól) nátrium-metilát 20 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyből az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 20 ml etil-acetát, 1 ml 1 n sósavoldat és 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat hozzáadásával élénken keverjük. A szerves oldószeres réteget ezután elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott reakcióterméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 1:1—1:4 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; maradékként 80 mg cím szerinti vegyületet kapunk, 109—110 °C-on olvadó kristályos termék alakjában. Elemzési adatok: a C,,H17N04 képlet alapján számított értékek: C 55,91 %, H 7,68%, N 5,93%; talált értékek: C 55,86%, H 7,37%, N 6,02%. IR (KBr): vmax 3350, 3175, 3120, 1740, 1700, 1360, 1180, 965, 840 cnr>. NMR(CDC13, 90 MHz) ő: 1,27 és 1,30 (mindkettő s, -C(CH3)2—), 1,7 (széles s, —OH), 2,23 és 2,30 (mindkettő s, 2 — COCH3), 2,90 (d, J— 1,8 Hz, 3—H), 3,82 (d, J - 9Hz, —CH—), 4,41 (q, J = 1,8 és 9 Hz, 4—H) 6,20 (széles —NH—). 2—4. példa Az 1. példában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az ott említett acetil-aceton helyett az alább az egyes példákban megadott R2, R3 és R4 5 10 15 20 25 30 35 40 ■15 50 55 60 ú5 8
