185657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-vegyületek előállítására
1 185 657 2 26. példa 7-[2-Karboximetoxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4- -il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetil-észter (szín-izomer). Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3300, 1780, 1750, 1670 cm-',. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dJ: <?— 1,16 (9H, s), 3,89 (2H, m), 4,58 (2H, s), 5,28 (1H, d, J- 5,0 Hz), 5,73—6,00 (3H, m), 6,75 (1H, s), 9,53 (1H, d, J — 8,0 Hz) ppm. 27. példa 4,0 g 7-[2-(benzhidriloxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó (szín-izomer) 40 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 0 °C-on 1,5 g jódmetil-pivalát 4,5 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és az elegyet 15 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 150 ml etil-acetátot és 100 ml vizet adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. 3,91 g 7-[2-(benzhidriloxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetil-észtert (szín-izomer) kapunk. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3280, 3190, 1740 (széles), 1680, 1610 cm-1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d*): ô = 1,14 (9H, s), 3,83 (2H, q, J - 18,0 Hz), 4,83 (2H, s), 5,28 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,73—6,06 (3H, m), 6,73 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,14—7,48 (10H, m), 9,63 (1H, d, J = 8,0 Hz) ppm. 28. példa 3,8 g 7-[2-(benzhidriloxikarbonil-metoxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetil-észter (szín-izomer) 15,2 ml metilénkloriddal és 1,1 g anizollal készített oldatához jéghűtés közben 5,8 g trifluorecetsavat adunk, és az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez keverés közben diizopropil-étert adunk, a kivált szilárd anyagot leszűrjük, majd diziopropil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot etilacetát és víz elegyéhez adjuk, és az elegy pH-ját telített, vizes kálium-karbonát oldattal 7,5-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 10%-os sósavoldattal pH — 2,5-re savanyítjuk, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk. A terméket vákuumban foszforpentoxid fölött szárítjuk. 2,36 g 7-[2-karboximetoxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3- -klór-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetil-észtert (szín-izomer) kapunk. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 3300, 1780, 1750, 1670 cm"1. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dJ: <5— 1,16 (9H, s), 3,89 (2H, m), 4,58 (2H, s)m, 5,28 (1H, d, J - 5,0 Hz), 5,73—6,00 (3H, m), 6,75 (1H, s), 9,53 (1H, d, J — 8,0 Hz) ppm. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű cefem-vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására — a 5 képletben R1 jelentése aminocsoport vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal védett aminocsoport; R2 jelentése karboxi-(rövidszénláncú)-alkiI-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy az !ß alfa-helyzetben fenil-helyettesítőt hordozó fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal védett karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport; R3 halogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent, és 15 R4 jelentése karboxilcsoport vagy rövidszénláncú alkanoil-oxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal védett karboxilcsoport —, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű 7-amino-3-cefemvegyületet — ahol R3 és 4 jelentése a tárgyi körben megadott — az aminocsoporton képezett reakció képes származékát vagy sóját egy (III) általános képletű karbonsavval — ahol R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott —, a karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk, vagy b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ib) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására — ahol R1, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, R^ pedig karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent — valamely (la) általános képletű vegyületből vagy sójából — ahol R1, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott és R2 védett karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent — az R; szubsztituens részét képező karboxi-védőcsoportot lehasítjuk, vagy c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Id) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására — ahol R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (Ic) általános képletű vegyületből vagy sójából — ahol R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott és R[ védett aminocsoportot jelent — az R^, szubsztituens részét képező amino-védőcsoportot lehasítjuk, vagy d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (If) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására — ahol R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben-- megadott — valamely (le) általános képletű vegyületből vagy sójából — ahol R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott és R| védett karboxilcsoportot jelent — R^ szubsztituens részét képező karboxi-védőcsoportot lehásítjuk, vagy 2 b e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (le) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására — ahol R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, R^ jelentése nitrocsoporttal helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal vagy rövidbe szénláncú alkanoil-oxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal védett karboxilcsoport — valamely (If) általános képletű vegyület vagy sója — ahol R\ R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — karboxilcsoportjára védőcsoportot viszünk fel, SVi és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű 10
