185657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-vegyületek előállítására
\ 185 657 2 A találmány tárgya eljárás antimikróbás hatással rendelkező, új cefem-vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A gyógyászati készítmények előnyös képviselői az orálisan adagolható kompozíciók, amelyek a humán- és állatgyógyászatban fertőzéses megbetegedések kezelésére használhatók fel. A találmány szerint az (I) általános képletű új cefem-vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit állítjuk elő — ahol a képletben R1 jelentése aminocsoport vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal védett aminocsoport; R2 jelentése karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy az alfa-helyzetben fenil-helyettesítőt hordozó feníl-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal védett karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport; R3 halogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent, és R4 jelentése karboxilcsoport vagy rövidszénláncú alkanoil-oxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal védett karboxilcsoport. Az (I) általános képletű cefem-vegyületeket a találmány szerint a következő eljárásváltozatokkal állíthatjuk elő: 1. eljárásváltozat: a (II) általános képletű vegyületeket azok sóit vagy az aminocsoporton képezett reakcióképes származékait (III) általános képletű vegyületekkel, azok sóival vagy a karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékaival reagáltatjuk (ezt a reakciót az (A) reakcióvázlaton szemléltetjük); 2. eljárásváltozat: az (la) általános képletű vegyületekből vagy azok sóiból lehasítjuk a karboxilcsoport védőcsoportját (ezt a reakciót a (B) reakcióvázlaton szemléltetjük); 3. eljárásváltozat: az (Ic) általános képletű vegyületekből vagy azok sóiból lehasítjuk az aminocsoport védőcsoportját (ezt a reakciót a (C) reakcióvázlaton szemléltetjük); 4. eljárásváltozat: az (le) általános képletű vegyületekből vagy azok sóiból lehasítjuk a karboxilcsoport védőcsoportját (ezt a reakciót a (D) reakcióvázlaton szemléltetjük); vagy 5. eljárásváltozat: az (If) általános képletű vegyületek vagy sóik karboxilcsoportjára védőcsoportot viszünk fel (ezt a reakciót az (E) reakcióvázlaton szemléltetjük). Az (A)—(E) reakcióvázlaton feltüntetett képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, Rj védett amino-csoportot jelent, R^ védett karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent, R£ karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent és R^ védett karboxil-csoportot jelent. Az (la), (lb), (Ic), (Id), (le), (If), (I) és (III) általános képletű vegyületek szín- és anti-izomerek, valamint szín/antí izomer-elegyek formájában fordulhatnak elő. Az (I) általános képletű vegyületek szín-izomerjei például az (a) részképletnek megfelelő csoportot, anti-izomerjei pedig a (b) részképletnek megfelelő csoportot tartalmaznak — a képletekben R1 és R2 jelentése a fenti. Oltalmi igényünk valamennyi lehetséges izomerből és izomer-elegyből kiinduló eljárásra, illetve a végtermékek valamennyi lehetséges izomerjé- 5 nek és izomer-elegyének előállítására kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói szokásos nemtoxikus sók lehetnek, amelyek közül példaként a következőket soroljuk fel: fémsók, így alkálifémsók (például nátriumsók, káli- 10 umsók és hasonló vegyületek) és alkáliföldfémsók (például kalciumsók, magnéziumsók és hasonló vegyületek), ammóniumsók, szerves bázisokkal (például trimetilaminnal, trietilaminnal, piridinnel, pikolinnal, dicíklohexilaminnal, N,N’-dibenzil-etiléndiaminnal és 1 -3 hasonló vegyületek kel) képezett sók, szerves savakkal képezett sók (például acetátok, maleátok, tartarátok, metánszulfonátok, benzolszulfonátok, formiátok, toluolszulfonátok és hasonló sók), szervetlen savakkal képezett sók (például hidrokloridok, hidrobromidok, 20 szulfátok, foszfátok és hasonló sók), aminosavakkal (például argininnel, aszparaginsavval, glutaminsavval és hasonló savakkal) képezett sók és hasonló vegyületek. A leírásban és az igénypontsorozatban használt egyes általános megjelöléseket a következőképpen értelmezzük: Amennyiben egyebet nem közlünk, a „rövidszénláncú” megjelölésen 1—6 szénatomos csoportokat értünk. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállításmódját a következőkben részletesebben ismertetjük. 1. eljárásváltozat: Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat az J. eljárásváltozat szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket, azok amino-csoporton képezett reakcióképes származékait vagy sóit (III) általános képletű vegyületekkel, a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékaikkal vagy sóikkal reagáltatjuk. A (II) általános képletű vegyületek amino-csoporton képezett reakcióképes származékai közül példaként a következőket említjük meg: (II) általános képletű vegyületek és karbonil-vegyületek (például aldehidek, ketonok és hasonló karbonil-származékok) reakciójával előállított, Schiff-bázis típusú iminovegyületek és a tautomer enamin-izomerek; (II) általános képletű vegyületek és szililvegyületek reakciójával előállított szilil-származékok, például bisz(trimetil-szilil)-acetamid; (II) általános képletű vegyületek és foszfortriklorid vagy foszgén reakciójával előállított származékok és hasonló vegyületek. A (II) és (III) általános képletű vegyületek sói például a következők lehetnek: savaddíciós sók, így szerves savakkal képezett sók (például acetátok, maleátok, tartarátok, benzolszulfonátok és toluolszulfonátok) és szervetlen savakkal képezett sók (így hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok és foszfátok), fém- 30 sók, így alkálifém- és alkáliföldfémsók (például nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsók), ammóniumsók, szerves aminokkal (például trietilaminnal vagy diciklohexilaminnal) képezett sók és hasonló vegyületek. 33 A (III) általános képletű vegyületek karboxil-cso-2
