185651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás őj pirrolo- és pirido-pirazin- és pirazino-azepin-származékok előállítására

\

185651

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új pirazin-származékok, savaddíciós sóik, különösen szervetlen vagy szerves savakkal alkotott fiziológiailag elviselhető sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. 5

Az új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, és különösen szívritmust lassító hatásuk figyelemreméltó.

Az I általános képletben

A és B egymástól függetlenül adott esetben 1—3 -0

szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metilén- vagy etiléncsoportot;

Rí hidrogénatomot, 4—6 szénatomos alkilcsoportot, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoportot, 3—6 szénatomos alkenilcsoportot, vagy olyan 1—3 szénatomos 15 alkil- vagy alkanoilcsoportot jelent, amely adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy 2—4 szénatomos aJkoxi-karbonilcsoportot, 8—10 szénatomos, adott esetben 1—2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil-alkoxi- 20 -karbonilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent;

R2 és R3 közül az egyik aminocsoportot és a másik hidrogén-, klór- vagy brómatomot, 1—3 szénatomos alkilcsoportot, 1—3 szénatomos alkoxicsoportot, összesen 2—4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot, 2= fenilcsoportot, vagy halogén-fenilcsoportot jelent.

Az A, B, Rí, R2 és R3 helyettesíthetők jelentéseként például a következő csoportok vehetők figyelembe:

A és B metilén-, metil-metilén-, etil-metilén-, propil-metilén-, etilén-, metil-metilén-, etil-etilén-, pro- ;-G pil-etilén- vagy izopropil-etiléncsoportot,

Rí hidrogénatomot, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, butil-(2)-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, hexil-, allil-, krotonil-, pentén-(2)-il-, hexén-(2)-il-, ciklopropil-, ciklobutil-, -ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, benzil-, fluor-benzil-, klór-benzil-, bróm-benzil-, 1-fenil-etil-, -l-(fluor-fenil)-etil-, l-(klór-fenil)-etil-, l-(bróm-fenil)-etil, 2-fenil-etil-, 2-(fluor-fenil)-etil-, 2-(klór-fenil)-etil-,2-(bróm-fenil)-etil-, 1-fenil-propil-, 2-fenil- 40 -propil-, 3-fenil-propil-, l-(fluor-fenil)-propil-,

l-(klór-fenil)-propil-, 2-(klór-fenil)-propil-, 2-(bróm-fenil)-propil-, 3-(fluor-fenil)-propil-, 3-(klór-fenil)-propil-, 3-(bróm-fenil)-propil-, formil-, benzoil-, fluor-benzoil-, klór-benzoil-, bróm-benzoil-, acetil-, fenil-acetil-, fluor-fenii-acetil-, klór-fenil-acetil-, bróm-fenil-acetil-, propionil-, 2-fenil-propionil-, 3-fenil-propionil-, 2-(fluor-fenil)-propionil-, 2-(klór-fenil)-propionil-, 3-(klór-fenil)-propionil-, 3-(bróm-fenil)-propionil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, pro- 50 poxi-karbonil-, izopropoxi, karbonil-, benziloxi-karbonil-, metil-benziloxi-karbonil-, etil-benzil-oxi-karbonil- vagy fenilcsoportot;

Rí és Rj közül az egyik aminocsoportot és a másik hidrogén-, klór- vagy brómatomot, metil-, etil-, pro- 55 pil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, fenil-, fluor-fenil-, klór-fenil- vagy bróm-fenilcsoportot jelenthet.

Azok az I általános képletű vegyületek előnyösek, 60 amelyek képletében

A és B azonosak vagy különbözőek, és metilén-, etilén- vagy metil-etiléncsoportot,

Rí hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot, 3—4 szén- 65

atomos alkenilcsoportot, fenil- vagy klór-fenilcsoporttal szubsztituált 1—3 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben fenil- vagy klór-fenilcsoporttal szubsztituált formil- vagy acetilcsoportot, etoxi-karbonilvagy fenilcsoportot,

R2 hidrogén-, klór- vagy brómatomot, metil-, etil-, metoxi-, fenil- vagy etoxi-karbonilcsoportot és

Rj aminocsoportot jelent,

valamint mindezeknek a vegyületeknek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott fiziológiailag elviselhető savaddíciós sói.

Különösen előnyös I általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében:

A és B etiléncsoportot,

Rí metil-, etil-, ciklopropil-, ciklobutil- vagy alkilcsoportot,

R2 hidrogénatomot és

R3 aminocsoportot jelent,

valamint mindezeknek a vegyületeknek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott fiziológiailag elviselhető savaddíciós sói.

Az új vegyületek a találmány érdekében a következő módon állíthatók elő:

a) Egy adott esetben a reakciókeverékben előállított II általános képletű diketont — ebben a képletben A, B és Ri a fenti jelentésűek — egy III általános képletű

2-amino-acetamidinnal — ebben a képletben R2 hidrogénatomot, 1—3 szénatomos alkilcsoportot, összesen 2—4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot, fenilvagy halogén-fenilcsoportot jelent — reagáltatunk.

A reakciót célszerűen oldószerben, például vízben, metanolban, izopropanolban, víz-metanol- vagy víz-dioxán elegyben, előnyösen bázis, például nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid vagy adott esetben oldószerként is használt piridin jelenlétében, —50 °C és + 100 °C közötti, előnyösen —30 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

b) Egy adott esetben a reakciókeverékben előállított IV általános képletű pirazin-N-oxidot — ebben a képletben Rí, R2, Rj, A és B a fenti jelentésűek, és a két E közül az egyik N-oxidcsoportot és a másik nitrogénatomot vagy N-oxidcsoportot jelent — redukálunk.

A redukálást előnyösen oldószerben, például vízben, víz-etanol-elegyben, etilacetátban vagy dimetil-formamidban, célszerűen hidrogénező katalizátor, például platina- vagy palládium-szén jelenlétében hidrogénnel, sav jelenlétében fémekkel, például vassal, ónnal vagy cinkkel, redukáló sókkal, például nátrium-ditionáttal vagy foszfor-trihalogeniddal, például foszfor-trikloriddal, 0°C és 150 °C közötti, előnyösen 25 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

c) Egy, adott esetben a reakciókeverékben előállított V általános képletű vegyületek — ebben a képletben R|, A és B a fenti jelentésűek, és X alkoxicsoportot jelent — ciklizálunk, és kívánt esetben a kapott VI általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rí, A és B és X a fenti jelentésűek — ezután hidrolizáljuk és dekarboxilezzük.

A ciklizálást célszerűen oldószerben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban, etanolban, vagy dioxánban," előnyösen bázis, például alkálifém-alkoholát, például kálium-terc-butilát jelenlétében, —20 °C és + 50 °C közötti, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

2