185644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-[alfa-szin-metoxi-imino-alfa-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3 [(1,2,3- tiadiazol-5-il-tio)-metil]-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 644 2 A III táblázatban a vegyületeket a következőképp kódoltuk: (Ib)i vegyidet = 7/3-[a-szin-metoxi-imino-a(2-aminotiazol-4-il)-acetamido] -3 -[( 1,2,3 -tiadiazol-4-metil-5-il-tio)-metil]-3-cefem- 4-karbonsav; és (II) vegyület = Cephalothin (Lilly). ///, táblázat Minimális inhibitor koncentráció Organizmus [mikrogramm/ml] Vegyidet (Ib)i (II) Klebsiella pneumoniae STFD-79—6 <0,03 0,5 Klebsiella pneumoniae SSC-78—1 <0,03 1 Klebsiella pneumoniae AD <0,03 0,03 Enterobacter aerogenes STFD-79-I4 0,12 >128 Enterobacter cloacae K-79-16 0,25 >128 Serratia marcescens TUL-78—15 2 >128 Serratia marcescens QHC-77-2 2 >128 Proteus morganii K-79-25 <0,03 >128 Proteus rettgeri N-76-1 <0,03 >128 Escherichia coli STFD-79—20 0,03 2 Escherichia coli #311 0,06 4 Escherichia coli ESS 22-31 0,03 0,03 ATCC 25922 0,03 2 Salmonella sp. Salmonella sp. SSC-79—57 1 64 (arizona) QHC-77—3 0,06 2 Acinetobacter sp. STFD-79—17 32 128 Acinetobacter sp. K-77-1 4 128 Pseudomonas aeruginosa SSC-78-13 64 128 Pseudomonas aeruginosa 12-4-4 64 128 Pseudomonas aeruginosa ATCC 27 853 64 128 Enterococcus sp. OSU-75-1 8 16 Enterococcus sp. SM-77-15 8 16 Staphylococcus aureus SSC-79-18 0,25 0,12 Staphylococcus aureus FU-79-19-2 0,5 0,12 Staphylococcus aureus Smith 0,25 0,03 Staphylococcus aureus SSC-80-15 1 0,5 Micrococcus luteus PCI 1001 0,03 0,03 A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek hasznosságát tovább igazolja azon képességük, hogy egerekben szabályozni tudják a szisztémiás letális fertőzéseket. A kísérletekhez Charles River Laboratories CD-I törzsbeli, 20 ±2 g súlyú, nőstény egereket használtunk. Az egereket megfelelő mennyiségű baktérium intraperitoneális injektálásával megfertőztük (lásd 2. táblázat). A baktériumokat 0,5 ml 5%-os mucinban (S. aureus törzsek) vagy táptalajban (S. pyogenes vagy E. coli) vittük be, amelyek a kezeletlen egerek 95—100 százalékát 48 órán belül megölték. A megfertőzés után 30 perccel az egereknek szubkután injekcióval különböző dózisú vizsgált vegyületet adtunk be 0,5 ml 0,2%-os vizes agarban. A fertőzést követő hetedik napon feljegyeztük a túlélési arányszámot. Az (la) vegyülettel folytatott elkülönített kísérletek eredményeit összegyűjtöttük és a IV. táblázatban foglaltuk össze. Közepesen hatásos dózisokat adtunk meg (EDS0), amelyeket probit-analízissel határoztunk meg. A IV. táblázat vegyületeit a következőképp kódoltuk: (la) vegyület = 7ß-[a-szin-metoxi-imino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3 -[( 1,2,3-tiadiazol-5-il-tio>metil]-3-cefem-4-karbonsav. IV. táblázat Közepes hatásos dózis (EDso) [mg/kg] Fertőzd baktérium (95 %-os konfidenciahatárok) (la) vegyület Staphylococcus aureus Smith 2,9 (2,4-3,6) Staphy lococcus aureus Fu-79-2 6,1 (4,4—8,4) Staphylococcus pyogenes C 203 0,1 (0,08-0,13) Escherichia coli 311 0,35 (0,28-0,44) A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok felhasználhatók melegvérű állatok bakteriális fertőzéseinek kezelésére. Parenterális adagolásuk esetén a megfelelő hatást biztosító dózisuk testsúlykilogrammonként és naponta mintegy 15-200 mg. A napi dózis előnyösen testsúlykilogrammonként 20-60 mg. Az előnyös dózisegység ;k 15 mg és 2 g közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A még előnyösebb dózisegységek 50 mg és 1 g közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, A dózisegységek 50 mg és 1 g közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, A dózisegységeket úgy szabályozzuk, hogy egy 70 kg-os testsúlyú egyed 24 óra alatt összesen mintegy 4—12 g hatóanyagot kapjon. Ez a dózístartomány az optimális gyógyhatás elérése céljából változtatható. Például egy előnyös dózistartomány nem életveszélyes fertőzés esetén 15-200 mg/testsúlykgjnap; súlyos vagy életveszélyes fertőzés esetén a dózis 350 mg/testsúlykg/nap értékig növelhető. A napi dózist többszöri adagban, részletekben adhatjuk be, vagy a terápiás helyzet alakulásától függően a dózist fokozatosan csökkenthetjük. A fűtőanyagok sokféle hagyományos módon adagolhatok, például intravénás, intramuszkuláris, szubkután vagy intraperitoneális úton. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható só formájában oldatba vihetők vagy szuszpendálhatók. Ezek az oldatok és szuszpenziók vízzel és megfelelő felületaktív szerrel, például hidroxi-propil-cellulózzal készíthetők. Készíthetünk diszperziókat is, például glicerinben, folyékony polietilénglikolokban vagy ezek olajos keverékeivel. A szokásos raktározási és felhasználási körülmények között ezek a készítmények a mikroorganizmusok szaporodásának megakadályozása miatt tartalmaznak tartósítószereket is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
