185640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pentapeptidek előállítására
1 185 640 2 e) H-Gly-(N-propil)Phe-Met-ol-hidroklorid 9,9 g Boc-Gly-(N-propil)Phe-Met-ol 20 ml etiléterreî készült oldatához 100 ml 5 n etiléteres hidrogénkloridot adunk 0 °C-on. Az elegyet 1 óra hosszat tartjuk 0 °C-on, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot etilacetát-metanol-etiléter elegyböl kristályosítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk: [a]o = -72,5° (c - 1, dimetilformamidban). A termék 60°C-on bomlik. f) Bo c- Tyr-D-A la-NH-NH-Z 14,1 g Boc-Tyr-OH és 5,6 ml N-metilmorfolin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -20 °C-on 6,6 ml klórhangyasav-izobutilésztert adunk. 5 perccel később 13,7 g H-D-Ala-NH-NH—Z hidroklorid és 5,0 ml N- metilmorfolin 50 ml dimetilformamiddal készült oldatát adjuk a fenti elegyhez —20 °C-on. 2,5 óra reakcióidő után a —15 °C-os elegyhez 100 ml 1 n káliumhidrogénkarbonát oldatot adunk, és az elegyet etilaceíáttal hígítjuk, híg káliumhidrogénkarbonát és káliumhidrogénszulfát oldattal és vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, A cím szerinti vegyületet az oldószer vákuumban történő lepárlása útján nyerjük ki és etilacetát-hexán-etiléter elegyböl átkristályosítjuk. g) H-Tyr-D-Ala-NH-NH~Z hidroklorid 25,0 g Boc-Tyr-D-Ala-NH-NH-Z 50 ml etilacetáttal készült oldatához 100 ml 5 n etiléteres hidrogénklorid oldatot adunk 0 °C-on. A kristályosodás további éter hozzáadására 1,5 óra alatt válik teljessé és a cím szerinti vegyületet szűréssel elkülönítjük: [«Jd = +32,8° (c = 1, dimetilformamidban); bomláspont: 200 °C. h) N ° -A midi no - 7 yr-D-A la-Ntí -NH-Z hidroklorid 8,8 g H-Tyr-D-Ala-NH-NH-Z hidroklorid és 2,8 ml trietilamin 50 ml dimetilformamiddal készüli oldatához 12,1 g l-amldino-3,5-dimetiípirazol-nitrátot adunk. Az elegyet 4 napig 50-60 °C-on keverjük és 3,0 ml trietilamint adunk hozzá. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és néhányszor metilénkloriddai extraháljuk. A vizes fázist kb. 400 ml-re bepároljuk, poliszíirol adszorpciós gyantára adszorbeáljuk és a cím szerinti vegyületet nitrát formájában metanolvíz eleggyel eluáljuk. Az eluátumot szárazra pároljuk, vákuumban szárítjuk, etilacetátban kis mennyiségű etanol jelenlétében oldjuk és a cím szerinti vegyületet hidroklorid alakjában különítjük el, mely feleslegben vett 5 n etilacetátos hidrogénklorid oldat hozzáadására keletkezik. [öJd = +23,3° (c = 1, dimetilformamidban); a bomláspont 50 °C. i) Na-A midino-Tyr-D-A la-NH~NH2 -hidroklorid 1,6 g N“-amidino-Tyr-D-Ala-NH-NH-Z hidroklorid 20 ml metanollal készült oldatát palládium katalizátor jelenlétében 2-3 bar hidrogénnyomás alatt hidrogénezzük. 30 perc hidrogénezés után a katalizátort kiszűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot metanol-etiléter elegyéből átkristályosítjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk: Md = +13,2° (c = 1, dimetilformamidban); a bomláspont 80 °C.4 4. példa Na-Amidino-Tyr-D-Ala-Giy-(N-propil)Phe-Met(0)-o!hidroklorid 1,05 g N-amidino-Tyr-D-Ala-Gly-(N-propil)Phe-Met-ol- hidrokloridot (ld. 5. példa) 10 ml ecetsavban oldunk és 20 °C-on 0,15 ml 11 mólos hidrogénperoxiddal oxidálunk. 10 perc múlva a terméket etiléterrel leválasztjuk. A nyersterméket ellenáramú megoszlással tisztítjuk kloroform : metanol : víz 65 :35 :10 térfogatarányú elegyével. A cím szerinti vegyületet metanol-etiléter elegyböl átkristályosítjuk; [cü]d = -33,6° (c = l, 95%-os ecetsavban). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I általános képletű pentapeptidek - a képletben D (a) általános képletű csoport, ebben a képletben R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, Z adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és E Met-ol vagy Met(0)-ol-csoport, az Na-amidino-Tyr-csoport, E és D L-konfigurációjúak -, valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) az I általános képletnek megfelelő szekvenciájú, védett pentapeptidről az összes jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk; vagy b) két peptidfragmenst - amelyek mindegyike legalább egy aminosav- vagy aminoalkohol-muradékot tartalmaz védett vagy szabad formában - az I általános képletnek megfelelő szekvencia sorrendjében kondenzálunk, majd szükséges esetben a kapott pentapeptidről a jelenlévő védőcsoporto(kat)t eltávolítjuk; vagy c) egy védett vagy szabad formában lévő, és az I általános képletnek megfelelő szekvenciájú pentapeptidet, amelyben E metioninol maradékot jelent, oxidáljuk, és szükséges esetben a kapott megfelelő pentapeptidről, amelyben E metioninol-szulfoxid-maradékot jelent, 8 jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk; vagy d) egy védett vagy szabad formában lévő és az I általános képletnek megfelelő szekvenciájú pentapeptidet, ahol az N-terminális aminosav-maradék szabad Tyr, a pentapeptid N-terminálísánál a Z amidinocsoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatunk, majd szükséges esetben a kapott pentapeptidről a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk; és a kapott pentapeptidet szabad formában vagy savaddíciós sója formájában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1981. 07. 16.) 2. Eljárás az I általános képletű pentapeptidek — a képletben D (a) általános képletű csoport, amelyben R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot és Z adott esetben fluoratommal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és E Met-ol- vagy Met(0)-ol-csoport, az N“-amidino-Tyr-csoport, D és E L-konfigurációjúak , valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) az I általános képletnek megfelelő szekvenciájú védett pentapeptidből az összes jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk; vagy b) két peptidfragmenst - amelyek egyike legalább E. 10 15 20 25 30 35 40 45 5C! 55 6C 65
