185639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-hidroxi-2-oxo--szteroidok előállítására
1 185 639 2 IL 20-izociano-3-metoxi-pregna-3,5,l 7(20)-trién 40-50 perc alatt keverés közben 0—5 °C közötti hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 6 g dietil-l-izo-ciano-etil-foszfonát 20 ml dimetoxi-etánnal készült 5 oldatát hozzáadjuk 6 g, pentánnal mosott kálium-hidroxid 21%-os olajos szuszpenziójához 20 ml dimetoxietánban. Ezután hozzáadunk 900 mg 3-metoxi-androszta-3,5-dién-17-ont-t. A reakcióelegyet 4 óra hosszat 0 °C-on, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten 10 tartjuk. Az elegyet nátrium-klorid telített oldatához öntjük és éterrel extraháljuk. Ezután mossuk vízzel és szárítjuk. Az elegyet alumíniumoxidon kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-éter 92:8 térfogatarányú elegyét használjuk. 90,5 %-os kitermeléssel 15 915 mg cím szerinti terméket kapunk és hexánból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 114-134 °C. NMR-spektruma (CDC13, p.p.m.): 5,20 (1H, széles H 6-helyzetben) 5,10 (1H, széles H 4-helyzetben) 20 3,50 (3H szinglet—0CH3-csoport protonja) 1,85 (3H szinglet 21-metilcsoport protonja) 1,22 (3H szinglet 13-metilcsoport protonja) 0,98 (3H szinglet 10-metilcsoport protonja) 25 III. 17a-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion fvagy 17a.-hidroxi-progeszteron) 35-40 mg hangyasav 8 ml diklór-metánnal készült oldatát hozzáadjuk 90 mg 20-izociano-3-metoxi-pregna- 30 3,5,17-(20)-trién 2 ml diklór-metánnal készült oldatához és a kapott elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 150 mg m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá, majd 15 perc múlva 5 csepp dimetilszulfidot a fölösleges persav elbontása céljából, ezután 35 hozzáadunk 9 ml ecetsavat és 3 ml vizet, és a reakcióelegyet vízfürdőn kb. másfél óra hosszat forraljuk, mialatt a diklór-metán ledesztillál. A maradékoldatot vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres bázist mossuk vízzel, majd 5 %-os nátrium-karbonát-oldattal, 40 és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot 10 ml etil-alkoholban oldjuk, és 4 ml 0,5 N nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A kapott oldatot vízfürdőn 5-10 percig hevítjük, majd 20 ml vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves 45 fázist szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és 77 mg cím szerinti terméket kapunk 88 %-os kitermeléssel, melynek olvadáspontja 221—223 °C. aD - + 98° (aceton). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1 Eljárás (VIA) általános képletű 17a-hidroxi-20- oxo-szteroidok előállítására — a képletben Rí jelentése metilcsoport, < R2 jelentése metilcsoport, alkj jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, ahol alkj jelentése a fenti és alk2 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, egy (IIA) általános képletű vegyillettel, ahol Rt, R2 jelentése a fenti, és L jelentése alkohol-funkciós csoportot védő csoport, reagáltatunk, a kapott terméket az izocianocsoport savas közegben végzett szelektív hidrogénezésével, epoxilezéssel, savas kezeléssel és elszappanosítással (VIA) képletű vegyületté alakijuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként alk! helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületet használur k. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy (IIA) képletű vegyületként 3-metoxi-l7-oxo-androszta-3,5-diént és (III) képletű vegyületként dietil-l-izociano-etil-foszfonátot használunk. 4. Az 1-3. igénypóntok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (IIA) képletű és (III) képletű vegyületeket aprotikus poláros oldószerben erős bázis jelenlétében reagáltatjuk, a szelektív hidrogénezés savas közegének biztosítására hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, klórecetsavat vagy oxálsavat használunk, az epoxilezést egy persav, előnyösen metaklór-perbenzoesav, perftálsav, perecetsav vagy perhangyasav segítségével végezzük, ahol a savas közeget ecetsav, propiensav, klórecetsav vagy oxálsav segítségével biztosítjuk és a reakciót vizes közegben hajtjuk végre, és az elszapprnosításhoz egy erős bázist, előnyösen nátriumvagy 1 álium-hidroxidot vagy egy karbonátot, előnyösen nátrium- vagy kálium-bikarbonátot használunk. Egy lap képletekkel Kiadja az Országos Találmánj i Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Megjelent: a Műszaki Könyvkiadó gondozásában COPYLUX Nyomdaipari és Sokszoros-tó Kisszövetkezet 3
