185630. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabilizált izotóniás folyékony gyógyszerkészítmények előállítására
1 185 630 2 A találmány tárgya eljárás új stabilizált izotóniás folyékony gyógyszerkészítmények előállítására. Közelebbről, a találmány olyan folyékony gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként 2,4-diamino-Sk(3' ,4 ' ,5 '-trimetoxi-benzil)-pirimidint (trimetoprim) és polimixint, továbbá izotóniás szert, oldószert és tartósítószerként valamely higany-vegyületet tartalmaznak. A polimixin a Bacillus polymyxa által termelt antibiotikumok átfogó elnevezése (Merck Index, 9. kiadás, 1976. 7350. oldal); e vegyületek nincsenek teljes mértékben kémiailag jellemezve, ezért a polimixin pontos kémiai neve nem adható meg. A tiomerzál [etil-higany(Il)-tioszalicilsav-nátriumsó] hatékony gombaölő és antibakteriális szer, amelyet kiterjedten alkalmaznak tartósítószerként a gyógyszerkészítményekben, különösen a folyékony gyógyszerkészítményekben, például a szemcseppekben. Már régen felismerték, hogy a tiomerzál vizes közegben elbomlik. Tekintettel azonban aria, hogy a bomlás nem csökkentette a biológiai - azaz tartósító — hatását, nem sok figyelmet fordítottak erre. Az utóbbi időben az egészségügyi hatóságok által támasztott követelmények szigorúbbak lettek, és althoz, hogy a gyógyszerkészítmények forgalomba kerülhessenek, eleget kell tenniük ezeknek az új követelményeknek. Az új követelményekhez tartozik az, hogy a termék és az alkotórészei ne tegyenek toxikusak 3Z ember számára, és stabilak legyenek a szokásos körülmények között történő tárolás folyamán. A bomlástermékek toxicitása esetleg nem ismert vagy csak rosszul jellemzett. Ilyen tekintetben különösen fontos azoknak a komponenseknek a stabilitása, amelyekből toxikus bomlástermékek képződnetnek. Ezekhez a komponensekhez tartoznak a higany tartalmú tartósítószerek, mint amilyen a íiomerzái is. A folyékony gyógyszerkészítmények gyakran tartalmaznak izotóniás szereket annak biztosítására, hogy a készítmény izotóniás legyen a vérszérummal vagy a könny váladékkal. Jóllehet ezek a folyékony készítmények nem-izotóniás alakban is elkészíthetők, előnyösebbek az izotóniás gyógyszerformák, mivei alkalmazásukkal elkerülheti ül-: a beteg esetleges rossz közérzetét, biológiai károsodását vagy a hatástalan kezelést. Például a nem-izotóniás szeincseppek csípő érzést keltenek a szemben, és ez nem csupán rossz közérzetet eredményez, hanem a szem könnyezését is okozza. A könnyezés eltávolítja a hatóanyagokat arról a helyről, ahol a hatásukat ki kellene fejteniük, és így a kezelés hatástalanná válik. A leggyakrabban alkalmazott izotóniás szerek ionos vegyületek, például a kiterjedten használt nátriumklorid. Ilyen izotóniás szert tartalmazó folyékony gyógyszerkészítményt az 1 484 329. sz. nagy-briíanniai szabadalmi leírás ismertet. Az ismert gyógyszerkészítményben a hatóanyag trimetoprim és polimixin, a tartósítószer pedig egy higanyvegyület. Az ionos izotóniás szerek, közöttük a nátriumklorid, azonban a higanytartalmú tartósítószerek gyors bomlását okozzák. A bomlás mértéke olyan, hogy a készítmény előállítása után néhány nappal gyakran már nincs is jelen az eredeti tartósítószer, például a tiomerzál. Ugyanakkor ezeknek a gyógyszerkészítményeknek. évekig eltarthatóknak kell lenniük. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha bizonyos folyékony gyógyszerkészítményekben izotóniás szerként valamely nemionos poiihidroxi-vegyületet alkalmazunk, 2 akkor a higany tartalmú tartósítószerek, mint a tiomerzál, bomlása gyakorlatilag megszűnik, illetve olyan mértékű lesz, mint az egyszerű vizes közegekben. A találmány értelmében tehát olyan izotóniás folyékony gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyek hatóanyagként 2,4-diamino-5-(3\4',5-trimetoxi-benziI)pirimidlnt (trimetoprimet) és polimixint tartalmaznak, előnyösen savaddíciós sók alakjában, továbbá higanytartalmú tartósítószerként etil-higany (Il)-tioszalicilsavnátriumsót (tiomerzált), valamint oldószert és izotóniás szerként nem-ionos poiihidroxi-vegyületet tartalmaz. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény általában vizes oldat, az oldószer azonban víz mellett adott esetben valamely ilyenfajta folyékony gyógyszerkészítményekben szokásosan alkalmazott szerves oldószert is tartalmazhat. A találmány szerinti eljárás egyaránt alkal-' mazható injektálható oldatok, fülgyógyászati és főként szemészeti és egyéb folyékony trimetoprimet és polimixint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti készítményekben higanytartalrnú tartósítószerként alkalmazott tiomerzált és annak előállítását például az 1 672 615 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A tiomerzált általában a tartósító hatás kifejtésére elegendő mennyiségben, 0,0001-0,1 súly/tf.%, előnyösen 0,001—0,01 súly/tf.%, célszerűen 0,005 súly/tf.% körüli koncentrációban alkalmazzuk. Az oldat izotóniás voltának biztosítására szolgáló nem-ionos polihidroxi-vegyületként a találmány értelmében 3--6 szénatomos, 2-6 hidroxilcsoportot tartalmazó nem-ionos poiihidroxi-vegyületet alkalmazunk 1-10 sűiy/tf.%, előnyösen 2—5 súly/tf.% körüli, a folyékony készítmény izotóniás voltának biztosítására alkalmas koncentrációban. A gyógyszerkészítmény izotóniás voltán azt értjük, hogy a készítmény azonos ozmotikus nyomású azzal a biológiai folyadékkal, amellyel érintkezésbe kerül. A találmány szerint elsősorban szemészeti gyógyszerkészítményeket állítunk elő, és ezek a könny váladékkal azonos ozmotikus ozinózisnyomása általában 2-320 milliosmól per kg víz (mosm/kg víz), többnyire 280—300 mosm/kg víz, célszerűen körülbelül 290 mosm/kg víz. A találmány szerinti eljárásnál célszerűen olyan izotóniás szert alkalmazunk, amelyet nem alakítanak át könnyen a mikroorganizmusok. Előnyös továbbá, ha az izotóniás szer nem tápanyag a mikroorganizmusok számára. Ezeket a követelményeket legjobban a fentebb említett 3—6 szénatomos, 2—6 hidroxilcsoportot tartalmazó polihidroxivegyületek, főként a propilénglikol, a glicerin, valamint a inannit és más cukoralkoholok elégítik ki, ezért a találmány szerinti folyékony gyógyszerkészítményekben ezeket alkalmazzuk izotóniás szerként. Különösen elő.nyös izotóniás szer a propilénglikol, amely 2,0 vegyes % körüli koncentrációban izotóniássá teszi a szokásos szemészeti oldatokat a könnyváladékkal. A találmány szerinti eljárás bármilyen, trimetoprimot és polimixint tartalmazó, izotóniás, folyékony gyógyszerkészítmény előállítására, például intravénásán befecskendezhető oldatok és fülgyógyászati készítmények előállítására alkalmas, különösen akkor, ha a gyógyszerkészítmény több dózist tartalmaz. A találmány szerinti eljárás különösen előnyösen alkalmazható szemészeti gyógyszerkészítmények, például szemcseppek előállítására, amelyeknél kívánatos az izotóniás tulajdonság, és amelyeknél elengedhetetlen a tartósítószer, mivel 5 10 15 20 25 30 OüX 40 45 50 55 60 65
