185628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(alkoxi-metil)-vagy 3-(alkiltio-metil)-7-amino-tiazolil-acetamido)cef 3-ém-4-karbonsavak új oximszármazékainak előállítására

1

185 628

2

jük, dekantáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, az utóbbit pedig vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml diizopropil-éterrel felvesszük, majd állni hagyjuk. Ekkor 5,53 g mennyiségben a kívánt termék válik ki. 5

b) lépés)

Szin-3-(rnetiltio-metil)-7-{[2-(2-arnino4-tiazolil)-2- 10 (hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav- 1 -oxo-propoxi-metilészter

Az a) lépésben kapott termékből 3,75 g és 18,7 ml 66%-os vizes hangyasav-oldat keverékét 50 °C-on 10 percen át keverjük, majd 7,5 mlvizet adunk hozzá. Akivált 15 csapadéktól elkülönített szűrletet csökkentett nyomáson 30 X alatti hőmérsékleten bepároljuk, majd a maradékot metanol és víz 2 :1 arányú elegyében kétszer bepároljuk.

Az ekkor kapott maradékot 10 ml vízben feloldjuk, majd a kapott oldatot állni hagyjuk. A kivált csapadékot 20 elkülönítése után vízzel, majd dietil-éterrel átöblítjük,

2,17 g mennyiségben nyers terméket kapva. Ezt azután szilikagélből készült oszlopon kromatografálásnak vetjük alá, etil-acetát és aceton 3:1 térfogatarányú elegyével eluálva. Az eluátumból elkülönített maradékot szárítása 25 után 10 ml diizopropil-éterrel felvesszük, majd állni hagyjuk. A kivált 1,55 g mennyiségű terméket elkülönítése után 4,5 ml etil-acetáttal felvesszük. A kapott oldathoz 7,5 ml etil-acetátot adunk, majd a hígítást állni hagyjuk. A kivált terméket etil-acetáttal, majd diizo- 30 propil-éterrel átöblítjük, 0,536 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapva.

UV-spektrum:

(etanol)

À max 222 nm Ei = 384 e = 19 800 35

X max 262 nm Ej = 271 e = 14 000 (etanol, 0,1 n sósavoldat) infl. 218 nm El = 293 X max 263 nm E{ = 382 e = 19 700 NMR-spektrum (CDC13): 1,17 (t, J=7Hz, C2H5), 2,42 40 (q, J=7Hz, C2H5), 2,1 (CH3S),

5,11 (d, J=5Hz, 6H), 5,9 (CO0-C//2O) és 7,1 (tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja).

IR-spektrum (nujol): 45

1799 cm-1 (béta-laktámgyűrű karbonilcsoport)

1738—1759 cm-1 (észter + propionát)

1664 cm-1 (amid)

1613 cm-1 (képződött aminocsoport)

1528 cm-1 (tiazol + II. amid). 50

6. példa

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2- 55 (metoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav

a) lépés

Szin-3-(metiltio-metil)-7- [2-(2-tritilamino4-tiazolil)- 60

2-(metoxi-imino)-acetil]-amino -céf-3-em-4-karbonsav

Közömbös atmoszférában 2,6 g 3-(metiltio-metil)- 2-amino-cef-3-em4-karbonsav, 26 ml metilén-klorid és 3 ml trietil-amin keverékét 20 °C-on keverjük, majd —20 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 6 g 2-(2-tritilamino- 65

4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-ecetsav-trietil-aminsóból a 3. példában ismertetett módon előállított, szin-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-ecetsav és p-toluolszulfonsav alkotta vegyes anhidridet. Az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át keverjük, majd 1 ml ecetsavval megsavanyítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml metilén-kloriddal felvesszük, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az ekkor kapott maradékot 50 ml dietil-éterrel felvesszük, majd állni hagyjuk. Ekkor 8,06 g mennyiségben a kívánt termék válik ki.

b) lépés

Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[ 2-(2-amino4-tiazolil)-2- (metoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav Az a) lépésben kapott termékből 6,15 g 61 ml trifluor-ecetsavval készült oldatát 20 °C-on 20 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson 30 °C alatti hőmérsékleten végzett desztillálás útján 15 ml-re betöményítjük. A koncentrátumhoz 10 °C-on 150 ml düzopiopil-étert adunk, majd az így kapott keveréket 20°C-on 15 percen át keverjük. A kivált terméket kiszűrve 3,2 g mennyiségű nyers terméket kapunk. Ezt azután szilikagc'len kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást olyan keverékkel végezve, amely 2 mólos vizes nátrium-klorido’datból és 4% 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatból áll. Az oszlopra való felvitel céljából a nyers terméket a következő összetételű elegyben oldjuk: 10 ml említett eluálószer, 1,4 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, 1 ml trietil-amin és 1 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntésük után hangyasavval (amely 50% vizet tartalmaz) pH 3-ig savanyítjuk, ezután a kivált terméket elkülönítjük, és végül vízzel, majd dietil-éterrel mossuk. így 0,99 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.

Elemzési eredmények a ClsH170sN5S3 képlet alapján (molekulasúly = 443,524):

számított:C% = 40,62,H% = 3,86, N%= 15,79,

S% =21,69;

talált: C% = 40,1. H% = 3,8, N%=15,5,

S% = 20,8.

IR-spektrum (nujol):

1770 cm-1 (váll; béta-laktámgyűrű karbonilcsoportja)

1760 cm-1 (maximum)

1660 cm-1 (amid)

1628 cm-1 (képződött aminocsoport és COO)

1545 cm-' (II. amid)

1529 cm'1 (tiazol)

ITV-spektrum:

(etanol)

7 max 235 nm Ej = 389 e = 17 300 infl. 255 nm Ej = 343 e = 15 200 infl. 280 nm Ej = 236 (etanol, 0,1 n sósavoldat)

7 max 266 nm Ej = 427 e — 18 900 infl. 280 nm Ej = 364

NMR-spektrum (DMSO): 1,98 (CH3S), 3,62 (CHaS),

3,85 (OCH3), 5,02 (D,J=5Hz, 6H), 5,74 (dd, J=5 és 8Hz, 7H), 6,78 (tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja) és 9,62 (d, J = 8Iiz, NHCO).

9