185628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(alkoxi-metil)-vagy 3-(alkiltio-metil)-7-amino-tiazolil-acetamido)cef 3-ém-4-karbonsavak új oximszármazékainak előállítására
1 185 628 2 ugyancsak 0,5 órán át keveqük. Ezt követően a reakcióelegyet 340 ml vízből, 17 ml n vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatból és 50 ml etil-acetátból álló elegybe öntjük, majd az ekkor kapott reakcióelegyet keverés után dekantáljuk. A folyadékfázist etil-acetáttal extraháljuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson 35 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 25 ml diizopropil-éterre! felvesszük, majd állni hagyjuk. Ekkor 4,42 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13): 1,15 (t, J=7Hz), 2,40 (q, J=7Hz, C2Hs), 3,34 (-CH3), 3,55 (-SCH2), 4,33 (-CH2- -OCH3), 5,05 (d, J=5Hz, 6H), 6,71 (szin-tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja) és 7,33 (tritilcsoport). A kiindulási anyagként használt propionsav-jódmetilésztert úgy állítjuk elő, hogy 1,4 g propionsavklór-metilészter, 1,71 g nátrium-jodid és 25 ml vízmentes aceton keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percen át forraljuk, majd a kapott szuszpenziót azonnal felhasználjuk. b) lépés Szin-3-{metoxi-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav- 1 -oxo-propoxi-metilészter Az a) lépésben kapott termékből 4,37 g-ot 22 ml 65%-os vizes hangyasav-oldattal 45-50 °C-on 15 percen át keverünk, majd 90 ml forró vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson, 30 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 100 ml metilén-kloriddal felvesszük, majd telített nátrium-kloríd-oldattal, (amelyet előzetesen 10-szeres hígításnak vetünk alá) 7 ml n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét 10-szeresére hígított telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően a szerves fázist szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml dietil-éterrel felvesszük, majd állni hagyjuk. Ekkor 2,1 g mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyet elkülönítése után 15 ml etil-acetáttal felveszünk. A kapott oldatot 30 percen át keverjük, majd állni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítése után etil-acetáttal, majd dietil-éterrel mossuk, 1,69 g mennyiségű terméket kapva. Ebből a termékből 1,57 g-ot feloldunk 15 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml etil-acetáttal felvesszük, majd 30 percen át keverjük a kapott oldatot. Ezután az oldatot állni hagyjuk, majd a kivált terméket elkülönítjük és először etil-acetáttal, majd dietil-éterrel mossuk. így 1,29 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége (a)B =+52° ±1° (c=l,5%, DMSO). NMR-spektrum (CDC13): 1,13 (t, J=7Hz), 2,41 (q, J=7Hz, C2H5), 3,3 (—OCH3), 3,53 (~SCH2), 4,3 (CH2OCH3), 5,02 (d, J=5Hz, 6H) és 6,92 (szin-tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja). 3. példa Szin-3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav a) lépés Szin-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(2-metoxi-imino)ecetsav p-toluol-szulfonsawal alkotott vegyes anhidridje 20 ml vízmentes acetonban összekeverünk l,8gszin- 2-(2-tritüamino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-ecetsav-trietlí-aminsót és 0,63 g tozil-kloridot, majd az így kapott keveréket 20 °C-on 1 órán át keverjük. Az ekkor kapott szuszpenziót azonnal felhasználjuk a következő lépésben. b) lépés Szin-3-(metoxi-metü)-7-{[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav Keverés közben közömbös atmoszférában 20 °C-on elkészítjük 0,732 g 3-(metoxi-metil)-7-amino-cef-3-em-4- karbonsav 6,6 ml M nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 3,4 ml víz elegyével készült oldatát, majd a kapott oldatot +5 °C-ra lehűtjük és 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk az a) lépésben kapott szuszpenziót. Az így kapott reakcióelegyet ezt követően 0-5 °C-on 1 órán át, majd 20 °C-on szintén 1 órán át keverjük. Ezután az oldhatatlan részt kiszűrjük, az acetont. pedig csökkentett nyomásén legfeljebb 30 °C-on lehajtjuk. A maradékot 0,7 ml hangyasav adagolása útján megsavanyítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az ekkor kipott maradékot 10 ml dietil-éterrel felvesszük, majd állni hagyjuk. Ekkor 1,75 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználunk. c) lépés Szin-3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (metoxi-imino)-acetü]-amino}-cef 3-em-4-karbonsav A b) lépésben kapott termékből 1,07 g és 8,4 ml 66%-os vizes hangyasav-oldat keverékét 45—50 C-on 12 percen át keverjük közömbös atmoszférában, majd ugyanezen a hőmérsékleten 3,4 ml vizet adunk hozzá. Ekkor azonnal csapadék kiválás indul meg. A csapadéktól elválasztott szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd etanollal végzett kezelés útján szárítjuk. A maradékot 10 ml vízzel eldörzsöljük. A kivált csapadékot kiszűrjük, őször vízzel, majd dietil-éterrel mossuk, tgy 0,436 g mennyiségben a várt terméket kapjuk. Az anyalúgokból tisztítás után további 0,111 g termék különíthető el. A termékből összesen 0,542 g-ot 5,5 ml vízzel lelveszünk, majd az így kapott oldatot 1 órán át állni hagyjuk. A kicsapódott terméket vízzel, majd dietücterrel átöblítjük, 0,453 g anyagot kapva. Ezt azután acetonnal elpépesítjük. Ismételten csapadék kiválás megy végbe. Szárítás után 0,379 g terméket kapunk. Ezt azután felvesszük 10 ml vízzel, majd a kapott oldathoz lassan hozzáadunk 0,83 ml M nátrium-hidrogén-karbonátoldatot. Az így kapott elegyet ezután 1 ml 2 mólos nátrium-klorid-oldattal hígítjuk. A kivált csapadékot vízzel átöblítjük, az öblítő folyadékot pedig a szűrlethez hozzáadjuk. Az így kapott elegyet 0,5 ml 2 n sósavoldat adagolása útján pH 3-ig savanyítjuk. A kivált csapa7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
