185628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(alkoxi-metil)-vagy 3-(alkiltio-metil)-7-amino-tiazolil-acetamido)cef 3-ém-4-karbonsavak új oximszármazékainak előállítására
1 185 628 2 A példában kiindulási anyagként használt vajsavjód-etilésztert a következőképpen állítjuk elő: a) lépés Vajsav-klór-etilészter Közömbös atmoszférában 16 °C~on összekeverünk 52 ml butiril-kloridot és 31 ml acetaldehidet, majd a kapott keveréket egy reakcióedénybe öntjük, 0,11 g vas(IIl)-kloridot adunk, és az edényt hermetikusan lezár- 10 juk. Az edényt ezután szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, majd tartalmát 200 ml 60—80 °C forráspontú petroléterbe öntjük. Az így kapott elegyet aktív szénnel kezeljük, majd szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson 30 °C alatti hőmérsékleten desztilláljuk. 15 A 34 mmHg nyomáson 64 °C és 68 °C között átdesztilláló frakciót elkülönítjük. b) lépés Vajsav-jód-etilészter Az a) lépésben kapott 4 g vajsav-klór-etilészterhez 16 ml dimetil-acetamidot, majd ezután kis adagokban 4 g nátriuin-jodidot adunk. Az így kapott keveréket 15 percen át keverjük, majd azonnal felhasználjuk. 35. példa Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav-l(1 -oxo-hexadeciloxi)-etilészter A 25. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 744 mg szín-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2- 35 tritiiamino4-tiazolil)-2-(l-rnetil-i-metoxi-etoxi-irnino)acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsavat, 1,5 ml tetrametilkarbamidot, 78 mg kálium-karbonátot, a későbbiekben ismertetett módon előállított tetrametil-karbamidos palmitinsav-jód-etilészter-oldatot és ismét 210 mg kálium- 40 karbonátot használva. Kloroformmal végzett, extrahálás után az elkülönített köztiterméket 45 ml 98 %-os hangyasavval felvesszük. Kloroformmal végzett extrahálás, bepárlás és a maradék 60-80 °C forráspontú petroléterrel végzett megszilárdítása után 0,353 g mennyiségben a 45 108 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat): infl. 218 nm Ej =215 À max. 265 nm EÎ = 266 e — 18 900 NMR-spektrum (CDC1-,): 0,88 (CH3fCH2)2), 1,5-1,6 50 (CH3-CH=), 2,06 (CH3-S) és 3,63 (CH2S-csoportok). 36. példa Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2 amino-4-tiazolil)-2- (hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav-2- propenilészter A 19. példában ismertetett módon járunk el, dimetil- 60 formamid helyett dimetil-acetamidban dolgozva, továbbá kiindulási anyagként 3,72 g szin-3-(metiltio-metil)-7-{{2- (2-tritilamino-4-tiazolil)-2-( 1 -metil-1 -metoxi-e toxl)-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsavat és 1,85 ml allil-jodidot használva. így 1,128 g mennyiségben a tiszta 65 cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 137 °C körül bomlás közben olvad meg. UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat): A max 262 nm EÍ = 393 e = 18 500 5 NMR-spektrum (CDC13): 2,08 (CH3S), 4,73-4,83 (COOCH2), 5,08-6,5 (CH = = CH2 és a béta-laktámgyűrű hidrogénatomja) és 7,08 (tiazolgyűrű 5-hidrogénatomja). 37. példa Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2- (hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav- 2,2-dimetil-etilészter a) lépés 20 Szin-3-(metiltio-meti])-7-{[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)- 2-(l-metil-I-metoxi-etoxi-irrúno)-acetil]-amino}-cef-3-em- 4-karbonsav-2,2-dimetil-etilészter 1,49 g szin-3-(metiItio-metil)-7-{[2-(2-tritil-arnino4- tiazolil)-2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil]-ammo}- 25 cef-3-em4-karbonsav 30 ml etil-acetát és 0,8 g 0-(tercbutil)-N,N’-diizopropil-karbamid elegyével készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával felforraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 30 b) lépés 3zin-3-(metiltio-metil)-7-{{2-(2-amino4-tiazolil)-2- (hidroxi-iimno)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbons2v-2,2'dimetil-etilészter \z a) lépésben kapott maradékot felvesszük 7,5 ml 67 %-os hangyasav-oldattal, majd 45 °C-on 15 percen át keverjük. 3 ml víz adagolásakor csapadék kiválás észlelhető. Az oldhatatlan rész eltávolítása után a szűrletből 35 °C-on és csökkentett nyomáson az oldószert lehajtjuk. a maradékot pedig etanol és víz 1:1 arányú elegyével, majd vízzel felvesszük. A terméket kiszűrése után szárítjuk, majd a kapott 1,237 g nyers terméket szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként mcíilén-klorid és metanol 9:1 arányú eiegyét használva. így 0,47 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyiiletét kapjuk tiszta formában amelynek olvadáspontja 107 °C (bomlik). UV-spektrum: (etanol): A max 2?' nm e = 18 100 A max 260 nm e = 13 500 (etanol, 0,1 n sósavaidat) infl. 220 nm A max 264 nm e = 18 600 55 NMR-spektrum (CDC13): 1,54 (terc-butil), 2,11 (CH3-S), és 7,08 (tiazolgyűrű 5-hidrogénatomja). 38. példa Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2- (hidroxi-imino)-acetil)-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-2- metoxi-2-oxo-etilészter A 19. példában ismertetett módon járunk el, kiindu-21
