185627. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolil-ecetsav-tiolészterek előállítására

1

185 627

2

Proton-magmágneses rezonancia-spektrum (350 MHz, CF3C00D + D20, 5 ppm-ként, J líz-ként: 3,82 (AB határ, 2H, -SCH2-); 4,26 (s, 3H, -OCH3); 5,10 (s, széles, 2H, i NCH2-); 5,31 (d, J=4, 1H, H6); 5,96 (d, J=4, 1H, H7); 7,06 (d, J = 16, lH, -C//= CHS-); 7,43 5 (s, 1H, H tiazolban); 7,56 (d, J = 16, 1H, =CHS-);

9,67 (s, széles, 1H, -CHO).

b) A következő módon is dolgozhatunk:

1 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2,2-dimetoxietil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-t io]- 10

vinil) -7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén-szin-izomer-E-alak, 40 ml vegytiszta hangyasav, 1,27 mi víz és 6 g Merck-féle, 0,05-0,2 mm részecske méretű kovasavgél keverékét 30 percig keverés köbben 50°-on melegít- 15 jük. A reakciókeveréket 30°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk és a maradékként kapott port 17 cm magas, 2 cm átmérőjű oszlopban lévő 20 g Merck-féle, 0,05—0,2 mm részecske méretű kovasavgélre visszük fel. 3:1:1 térfogatarányú etilacetát-hangyasav-víz-keverék- 20 kel eluálunk és 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 3-26. frakciókat 27°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott sárga szilárd terméket 60 ml dietiléterben eldörzsöljük, szűréssel elválasztjuk és szárítjuk, mire 0,4 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acet- 25 amido]-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo-4-formilmetil-l ,4,5,6- tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-tio)-vinil]-8-oxo-5 -tia-1 -azabiciklo[4,2,0]-2-oktén-szin-izomer-E-alakot kapunk. Ennek a terméknek magmágneses rezonancia-spektruma és ultraibolya spektruma azonos az a) :zakasz szerint elő- 30 állított termékkel.

c) 0,297 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acet-amido]-2-karboxi-3-[2-(5,6-d!oxo4-formilmetill,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-tio)-vinil]-8-oxo-5- tia* 1 -aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén-szin-izomer-E-alak, 10 ml víz és 0,042 g nátrium-hidrogén-karbonát keverékét nitrogénatmoszférában oldódásig keverjük. Az oldatot megszűrve és a szüredéket liofilizáiva 0,28 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acet-amido]-2-karboxi-3-[2- (5,6-dioxo-4-formilmetil-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin- 3-il-2-tio)-vinil]-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo [4,2,0]-2-okténszin-izomer-E-alak-nátriumsó-aldehid-hidrátot kapunk.

Infravörös spektrum (KBr): jellemző sávok (cm-1): 3420,: 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040,945.

Proton-magmágneses rezonancia-spektruma (350 MHz, DMSO d6 + D20, 5 ppm-ként, J Hz-ként): 3,54 (AB határ, 2H, -SCH2-); 5,06 (d, J=4, 1H, H6); 5,08 (s, 1H, —Ctf(OH)2); 5,63 (d, J=4, 1H, H7); 6,44 (d, J = 16, 1H, —C/7 = CHS—); 6,76 (s, 1H, H tiazolban); 7,24 (d, J=16,1H, =CHS-); 9,60 (s, 0,05H, -CHO).

Ennek a nátriumsó-aldehidhidrátnak CF3COOD-ben vizsgált magmágneses rezonancia-spektruma azt mutatja, hogy ebben az oldószerben oldva a termék aldehid alakjában van (spektruma a fenti a) szakaszban kapott vegyület spektrumával azonos).

35

40

45

50

55

C) Alkalmazási példa

A 3. példa szerint előállított vegyületet a következő módon alkalmazhatjuk:

0,614 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-5- oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-2-oktén-E-alak, 50 ml dimetil-formamid és 0,70 g 4-[2-(tercbutoxi-karbonil-amino)-etil]-5,6-dioxo-3-[2-metoxiimino-2-(2-t itiiamino4-tiazolil)-acetil-tio]-l,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-szin-izomer keverékét nitrogénatmoszférában 60°-on 6 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakció keveréket 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, kétszer 120 ml vízzel kétszer 100 ml n sósavval, 100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és 20°-on 20 Tcrr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 29 cm magas, 2,5 cm átmérőjű oszlopban levő 40 g Merck-féle, 0,06—0,2 mm részecske méretű kovasavgélen kromatografáljuk és 1 liter etil-acetáttal eluálunk. 60 ml-es frakciókat szedve és a 3—6. frakciókat 20°-oi, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, barna hab alakjában 0,21 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4- 2-(ter>butoxi-karboni]-amino)-etil)-5,6-dioxo-1 ,4,5,6- tetrafidro-1,2,4-triazin-3-ii-tio]-vinil }-7-[2-metoxiimino- 2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acet-amidóJ-8-oxo-5-oxid-5- tia-1-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén-szin-izomer-E-alakot kapunk

Infravörös spektrum (KBr): jellemző sávok (cm-1): 3380 1795,1715,1690,1590,1520,1495,1445,1205, 1160 1040,940,750,700.

Prc ton-magmágneses rezonancia-spektruma (350 MHzben, CDC13, ő ppm-ként, J Hz-ként): 1,36 (s, 9H, —C(t //3)3); 3,30 és 4,65 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);

3,38 (m, 2H, -C//2-NHCO-); 3,95 (m, 2H, -C//2- CHjHH—); 4,0 (s, 3H, CH3ON=); 5,20 (d, J=4, H6);

6,03 (dd, J =4 és 9, H7); 6,70 (s, H tiazolban); 6,86 (d, J = 16, -C7/ = CHS~); 6,94 (s, -COOC//C); 11,7 (s, széles, -NH-triazin).

3,36 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2-(terc-butoxi-k irbonil-amino)-etil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4 triazin-3-il-tio]-vinil}-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acet-amido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-azabicik:o[4,2,0]-2-oktén-szin-izomer-E-alak 30 ml metilén-dórid és 1,2 ml dimetil-acetamid elegy ével készült oldatát -10°-on keverés közben egy és fél óra hoss?at 1,04 ml foszfor-trikloriddal reagáltatjuk. Ezután a reakciókeveréket 250 ml etil-acetáttal hígítjuk, 150 ml 2%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 100 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossak, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és a szüredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott terméket 5 g Merckféle, 0,06-0,2 mm részecske méretű kovasavgclre visszük fel, és 15 cm magas, 3 cm átmérőjű oszlcpban levő 50 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecske méretű kovasavgélen kromatografáljuk. Hat liter etilacetáttal eluálunk és 600 ml-es frakciókat szedünk. A 2- 7. í ^cciókat 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva sárga hab alakjában 1,97 g 2-(benzhidriloxikarb >nil)-3-{2-[4-(2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-etil)- 5,6<ioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-tioj-vinil} -7- [2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acet-amido]-8- oxa-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-2-oktén-szin-izomer-E-alakot kapunk.

Irfravörös spektrum (KBr): jellemző sávok (cm '): 3400, 3280,1790, 1715,1695,1590,1520,1495,1450, 1040,945,755,700.

P oton-magmágneses rezonancia-spektrum (350 MHz, DMSO, 5 ppm-ként, J Hz-ként): 1,33 (s, 9H, —C(C//3)3);

3,20 (m, 2H, -CH2Ctf2N<); 3,64 és 3,86 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,83 (t, J=6, 2H, -C//2-CH2N<); 3,84 (s, 3H, =NOC/73); 5,25 (d, J=4, 1H, H6); 5,77 (dd, J =4 és 9, 1H, H7; 6,72 (s, 1H, H tiazolban); 6,92

9