185627. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolil-ecetsav-tiolészterek előállítására

1

185 627

2

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új tiazolil-ecetsav-tiolészterek előállítására.

A 4570 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés a XXXII általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Ra hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent — különösen a cefalosporinok előállítására használt közbenső vegyületekként írja le.

A 862 300 számú belga szabadalmi leírásban a XXXIII általános képletű savakat — ebben a képletben X többek között iminocsoportot jelent — és reakcióképes származékaikat, nevezetesen tioésztereiket, különösen a fenil-, p-nitro-fenil-, p-krezil- és karboximetil-tioésztereket a cefalosporinok előállítására használt vegyületekként ismertetik. '

Az I általános képletben '

R jelentése a 4-helyzetben alkoxí-karbonil-aminoalkil- vagy acetamido-alkilcsoporttal (a triazonhoz kapcsolódó alkilcsoport 2-4 szénatomos) vagy II általános képletű csoporttal szubsztituált 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3 -il-csoport, és a II általános képletű csoportban alk 1—4 szénatomos alkiléncsoport, R“ pedig alkilcsoport; vagy 2-alkil-l,3,4-tiadiazol-5-il- vagy l-alkil-5-tetrazolücsoport;

R° jelentése alkilcsoport,

R' jelentése tritilcsoport,

és az említett alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak, és - más megkötés hiányában - 1—4 szénatomosak.

A találmány szerinti termékek -OR° csoportjai színvagy anti-helyzetben lehetnek, és mind ezeknek az izomereknek, mind keverékeiknek az előállítása a találmány körébe tartozik.

A szín-alak szerkezetét az la általános képlet fejezi ki.

Az anti-alak szerkezetét az Ib általános képlet fejezi ki.

Ha R 4-helyzetben szubsztituált 5,6-dioxo-l,4,5,6- tetrahidro triazin-3-il-csoportot jelent, úgy szerkezete a IV képletű tautomer alakokkal fejezhető ki.

Az alkilcsoportot jelentő R° példáiként megemlítjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutilcsoportokat.

Az I általános képletű vegyületeknek szín-alakjai általában az előnyös alakok.

A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy V általános képletű savat vagy ennek reakcióképes származékát - ebben a képletben R° alkilcsoportot jelent és R" R'-vel azonos jelentésű — egy VI általános képletű tiollal - ebben a képletben R a fenti jelentésű — vagy ennek alkálifémvagy alkáliföldfémsójával reagáítatjuk.

Az V általános képletű sav szín-, anti-alakjaí és ezek keverékei természetesen az I általános képletű vegyületeket ennek megfelelően szín- vagy anti-alakban vagy ezek keverékeiként szolgáltatják.

Ha az V általános képletű vegyületet sav alakjában használjuk, úgy a kondenzációt általában szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, kloroformban vagy etil-acetátban, előnyösen kondenzálószer, például valamely karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid vagy N,N'-karbonil-diimidazol vagy 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidro-kinolin jelenlétében —20 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Ha az V általános képletű sav reakcióképes származékát használjuk, úgy anhidridet vagy vegyes anhidridet 2

vagy Vll általános kéjdetű reakcióképes észtert — ebben a képletben R° és R" a fenti jelentésűek, és Z szukcinimido-, 1-benzotriazolil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, pentaklór-fenil vagy ftálimidocsoportot jelent — alkal- 5 mázhatjuk.

Ha anhidridet vagy vegyes anhidridet vagy savhalogenidet alkalmazunk, a kondenzációt iners szerves oldószerben, például éterben (így tetrahidrofuránban vagy dioxánban), klórozott szénhidrogénben (így kloroformiO ban vagy metilénkloridban), amidban (így dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban), ketonban (így acetonban) vagy a fent említett oldószerek elegyében savmegkötőszer, például valamely epoxid (így propilénoxid) vagy szerves nitrogénbázis (így piridin, N-metil. 5 morfolin) vagy trialkil-amin (így trietil-amin) jelenlétében vagy másképpen szerves-vizes közegben, alkálikus kondenzálószer, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében hajtjuk végre, és —40 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

20 Ha VII általános képletű reakcióképes észtert alkalmazunk, úgy általában trialkii-amin, például trietil-amin jelenlétében, szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

Az V általános képletű savakat, amelyek képletében 25 R° alkilcsoportot jelent, a 850 662 számú belga szabadalmi leírásban közölt módszerrel állíthatjuk elő.

A VI általános képletű tiolok (ezek tautomer alakjukban alkalmazhatók) az R szimbólum jelentésétől függően a következő módszerekkel állíthatók elő:

30 Ha R a 4-helyzetben a megadott módon szubsztituált

5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoport, egy megfelelő alkiloxolátot egy VIII általános képletű tioszemikarbaziddal — ebben a képletben R7 a megfelelő szubsztituens — alkáli-alkoholátban, például nátrium- 35 metilátban, nátrium-etilátban vagy kálium-terc-butilátban M. Pesson és M. Antoine módszere [Bull. Soc. Chim. France, 1590 (1970)] szerint reagáltatunk.

A kapott terméket nem okvetlenül szükséges tisztítani, amikor az I általános képletű vegyületek előállí- 43 tására felhasználjuk.

A VIII általános képletű tioszemíkarbazidot K. A. Jensen és munkatársai módszere [Acta Chem. Scand., 22, 1 (1968)] szerint vagy Y. Kazakov és J. Y. Potovskii módszere [Doklady Acad.Nauk., SSSR 134, 824 (I960)] 43 szerint állíthatjuk elő.

Ha R alkilcsoporttal szubsztituált l,3,4-tiadiazol-5-il-csoportot jelent, a 830 821 számú belga szabadalmi leírás szerint dolgozunk.

Ha R az 1-helyzetben alkilcsoporttal szubsztituált 50 5-tetrazolilcsoportot jelent, a 830 821 számú belga szabadalmi leírásban közölt módszert alkalmazzuk.

Az I általános képletű vegyületek a IX általános képletű új cefalosporinok előállítására használhatók.

A IX általános képletben 5f R° alkilcsoportot jelent,

R az előzőekben az I általános képlet számára megadott jelentésű, vagy

R a 4-helyzetben formil-akil- vagy 2-formil-2-hidroxi-etilcsoporttal szubsztituált 5,6-dioxo-l,4,5,6- 6C tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoportot, az 1-helyzetben ezekkel a csoportokkal szubsztituált 1,3,4- triazol-5-il- vagy 2-alkoxikarbonil-l,3,4-triazol-5-ilcsoportot vagy az 1-helyzetben formil-alkil- vagy 2-formil-2-hidroxi-etilcsoporttal szubsztituált 5- 65 tetrazolilcsoportot,