185617. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott bronholitikus és tokolitikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 185 617 2 A találmány tárgya eljárás nyújtott broncholitikus és tokolitikus hatású olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a /3-szimpatomimetikus hatású N,N'bisz[2-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-hidroxietiI]-hexametiléndiaminból (hexoprenalin) származnak és a hexoprenalin hatóanyagot lassan és egyenletesen adják le. Az N,N'-bisz[2-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-hidroxietil]hexametiléndiamin és sói hosszabb idő óta ismertek 0-mimetikumként és broncholitikus szerek hatóanyagaként (241 436 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat). A hatóanyag egyik előnye az, hogy csak gyenge mellékhatást gyakorol a szívre és a vérnyomásra és hatása viszonylag hosszú ideig tart. A klinikai gyakorlatban természetesen egy nyújtott hatástartam lenne kívánatos. Hosszú ideje szokásos a bázikus jellegű hatóanyagok hatástartamának meghosszabbítása céljából savas ioncserélőn gyantákkal adduktumokat készíteni belőlük. A fenilalkanolaminokat, így a noradrenalint, adrenalint és' a hörgőgörcsoldó izoprenalint is kationcserélő gyantákkal végzett reakcióval úgynevezett „retard” készítményekké alakították, ehhez ioncserélő gyantaként olyan polisztirolt is használtak, amely divinilbenzoila! van térhálósítva és szulfonsavcsoportokat tartalmaz (379 057 számú svájci szabadalmi leírás). A felvevőképesség és hatóanyagleadás szempontjából a 7—9 %-ig térhálósított gyanták bizonyultak különösen előnyösnek. A kisebb térhálósodási fokú gyanták ilyen célra alig alkalmasak, mert a hatóanyagot túl gyorsan, például az első órán belül csaknem teljesen leadják, és így nem jön létre kielégítő retardálás. Olyan folyékony gyógyászati készítményeket is javasoltak már, amelyek a hatóanyag valamilyen rezinátját tartalmazzák szuszpendálva (869 149 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás). Itt is divinilbenzoila! térhálósított olyan polisztirolgvantát, azaz Zeocarb 225-t javasoltak gyantakomponensként a fertilalkanolaminokhoz, amelyek térhálósodási foka 8 %. Ezeknek a módszereknek a hexoprenalin esetében történő alkalmazásakor azonban kitűnt, hogy azokkal a gyantákkal, amelyek például az izoprenalin esetében jó tulajdonságokat mutattak, nem állítható elő használható hatóanyagkombináció. Nemcsak azt tapasztalták, hogy a 7—9 % térhálósodási fokú gyanták felvevő kapacitása kedvezőtlen, így például egy 8 %-ig térhálósított gyantáé a nátriuménak csak 60-65 %-a volt, hanem az adduktumok hosszabb állás után barnára színeződtek, így gyógyászati célra nem feleltek meg. Meglepődve tapasztaltuk, hogy hexoprejpiinból és a fentiekben megadott fajtájú polisztirolokból jó retard hatású és jó stabilitású gyógyszerkészítmények állíthatók elő, ha az adduktum előállításához csak 2-5 %-ig, előnyösen kereken 4 %-ig térhálósított gyantákat használunk. A találmány tárgya tehát eljárás nyújtott broncholitikus és tokolitikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelynek értelmében úgy járunk el, hogy egy protonokkal feltöltött, divinilbenzollal térhálósított, megkötőcsoportokként szulfonsavcsoportokat tartalmazó, 2—5 % térhálósodási fokú polisztirolt vizes közegben fénytől védve és nitrogénatmoszférában az N,N'bisz[2-(3',4'-dihidroxi-fenil)-2-hidroxietil]-hexametiléndiamin valamilyen bisz-sójának vizes oldatával kezelünk. Előnyösen 4% térhálósodási fokú polisztirolgyantákat alkalmazunk, nagyon alkalmasak a 4,5 % térhálósodási fokú gyanták is. 2 A gyantának a hexoprenalinnal való feltöltése előtt eg\ kereskedelemben szokványos, a kívánt térhálósodási föl kai rendelkező polisztirolszulfonsavgyantát először a kis molekulasúlyú komponensek eltávolítására körűibe! ül 2 n ammóniumhidroxid-oldattal, majd körülbelül 2 í hidrogénklorid-oldattal melegítjük, dekantáljuk és kimossuk. Ezt követően a kimosott gyantát a protonokkal való tökéletes feltöltés elérésére vagy szobahőmérsélleten, körülbelül 1 n hidrogénklorid-oldattal keverjük, vagy vízben szuszpendáljuk, oszlopra visszük és kismérvű csepegési sebességnél körülbelül 1 n hidrogénkl< rid-oldattal feltöltjük. Az ily módon előkezelt, H-alakú gyantát reagáltatjuk a hexoprenalin hatóanyaggal, ennek során előnyösen a dihidroklorid vizes oldatát alkalmazzuk, de más sók — például a dihidrobromid, a diszulfaminát vagy a diacetát — vizes oldata is alkalmazható. A reagáltatás egyik módja szerint a gyantát több órán keresztül az N,N'-bisz[2 (3 ,4’-dihidroxi-fenil)-2-hidroxietil]-hexametiléndiamin bi;z-sójának vizes oldatával — amelynek hexoprenalintai talma 1—2 súly% szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, fénytől elzárva rázzuk. A reakció befejeződése után a hexoprenalinnal töltött gyantát szűréssé! elkülönítjük, desztillált vízzel mossuk és vákuumszarítószekrényben szobahőmérsékleten vagy némileg magasabb hőmérsékleten szárítjuk. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy az ún. perkolációs módszer szerint az előkezelt, H-alakú gyantát desztillált vízben szuszpendáljuk, oszlopra visszük és erre az oszlopra a hexoprenalin valamilyen bisz-sójának 1 —2 súly %-os hexoprenalin-tartalmú vizes oldatát adagoljuk nitrogénat noszférában és fény kizárásával, ennek során lassú, ki rülbelii! 1 ml/perc csepegési sebesség ajánlatos. A hexopienalin adagolásának befejezése után desztillált vízzel ulánöblítjük, a hexoprenalinnal töltött gyantát az oízlopból eltávolítjuk és vákuum-szárítószekrényben szári juk. A feltöltés után a találmány szerinti készítmények stibilak, a 4% térhálósodási fokú gyantákat tartalmazó készítményeknél 60 °C-on, oxigén atmoszférában végzett 12 heti tárolás után sem mutatkozik szignifikáns válté zás. A gyantán megkötött hexoprenalin pontos mennyiségét az oldat kiindulási és a reakció utáni maradékkoncentráció különbségéből állapítjuk meg. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott polisz tirolgyanták felvevő (feltöltő) kapacitása hexoprenalin e-etében a nátrium kapacitásának több, mint 90%-a. Finomszemcsés, 4 %-ig térhálósított gyanták esetén a ;ár 98 %-ot is kitehet. A durvaszemcsés gyanták, például az 50—100 mesh szitafrakciójúak valamivel alacsonyabb fdvevő (feltöltő) kapacitást mutatnak, mint például a 200-400 mesh szitafrakciójú, azonos típusú gyanták (.'0—100 mesh: a Na-kapacítás 91,14 %-a, 200—400 mesh: a Na-kapacitás 98,40%-a); emellett a szemcsenagyság hatása csak 4%-os térhálósodási fokú gyanta e.etén ilyen szembetűnő, a csak 2%-ban térhálósított, ugyanolyan gyanta esetén ezzel szemben sokkal alacsonyabb (50-100 mesh: a Na-kapacitás 91,46%-a, 200— 4'00 mesh: a Na-kapacitás 93,96%-a). Így például egy találmány szerinti, 4 %-ig térhálósított, 5,16 mval/g száraz gyanta összes Na-kapacitású és 200-400 mesh szemcsenagyságú gyanta 5,07 mvai hexoprenalint tartalmaz, ami 1250 mg hexoprenalín/g gyantának felel meg, és egy találmány szerinti, 2%-ig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
