185516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biszpidin-származékok előállítására
1 185 516 2 meg, amely az azelőtt vizsgált noradrenalin-koncentrációval (10~6 mól/1) elért kontrakció 50% -át idézi elő (EC 50%). Ezenkívül megvizsgáltuk a találmány tárgyát képező vegyületek éber kutyák szisztolés és diaszisztolés vérnyomására gyakorolt hatását intravénás alkalmazás esetén. Osszehsonlító anyagként az ismert antiaritmiás hatású vegyületek: N,N:biszbenzil-biszpidin (B, 24 2 8 782 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat), N-benzil-N:(2,2-difenil-etil)-biszpidin (A, 27 26 571 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat) és spartein szolgáltak. Az izolált tengerimalac pitvarra az N-(4-amino-benzoil)-N:benzil-biszpidin (C) erősen antiaritmiásan hat, és a referenciaanyagokkal analóg módon csökkenti az MFF értékét. Különösen említésre méltó az anyag által előidézett viszonylag csekély kontrakciós erő csökkenés. Ezáltal a távolság a kívánt antiaritmiás és a nem kívánt negattív inotróp hatás között — látható az EC 25 % (kontrakció csökkenés)/EC 50% (MFF csökkenés) hányadosból — a találmány tárgyát képező vegyület esetén 4-szer, illetve 5-ször nagyobb, mint az összehasonlító vegyületek esetén (1. táblázat). A patkányok akonitin-aritmiájánál (2. táblázat) a találmány szerinti vegyületek antiaritmiás hatása — hatásosságát tekintve — körülbelül 4-szeresen felülmúlja a B referencia anyagét, kétszeresen az A anyagét és 18-szorosan a sparteinét a toxikus és antiaritmiásan hatásos dózis közötti körülbelül kétszeres, illetve azonos távolságnál. Az új vegyületek további előnye, hogy a sima izomzatra gyakorolt izgató hatás hiányzik (3. táblázat). Különbség van abban, hogy a B referencia anyaggal és a sparteinnel szemben az 1. példa szerinti vegyületnek nagyon nagy koncentrációban (3*10-4 mól/1) sincs érszűkítő hatása az artériás véredény izomzatra in vitro. Ez a különbség érvényes nyilvánvalóan az érintetlen szervezetre is. Ellentétben a B referencia anyaggal és a sparteinnel (4. táblázat), amelyek a szisztolikus és különösképpen a díaszísztolíkus vérnyomásnak jelentős emelkedését idézik elő, a találmány szerinti vegyületek nem rendelkeznek vérnyomásnövelő hatással. Ebből következik a jobb elviselhetősége a ritmuszavar terápia esetén. 1. táblázat Hatás izolált tengerimalac pitvaron ,, MFF Kontrakciós erő „di Vegyület , , Q EC 50%a1 R.H. EC 25 %c R.H. c 6,14 0,96 100 0,22 16,3 A 1.43 3,93 4,92 4,43 3,44 B 5,92 1,00 21,8 1,00 3,68 a) koncentráció (mg/1), amely a maximális folyamat frekvencia 50%-os csökkentését idézi elő; b) R.H. = relatív hatásosság; referencia anyag B = 1,00; c) koncentráció (mg/1), amely a kontrakciós erő 25%kai történő csökkenését okozza; ^ ^ EC 25% d) Q = ----------EC 50% 2. táblázat Antiaritmiás Itatás és toxicilás patkányokon. Alkalmazási mód: pcrorálisan Vegyü et Hatásos adag EC 50%a> R.H.b> Toxikus adagO Qd) C 6,37 3,56 46,4 7,3 A 13,0 1,75 100 7,7 B 22,7 = 1,00 100 4,4 spartein 112 4,93 464 4,1 a) dózis, (mg/kg), amely az akonitin infúziós idejét 50%-kal meghosszabbítja; b) R.H. = relatív hatásosság; referencia anyag B = 1,0C; c) dózis (mg/kg), amelynek alkalmazása után az első, toxikus tünetet megfigyeljük; , „ toxikus dózis d Q =r-----------------ED 50% 3. táblázat Összehúzó hatás patkányok izolált aorta szalagjain Vegyület EC 50, mól/1 C —a) spartein 5,5*10-' B . 3,8* I0"6 a) 3 *)0ß4 mól/l-ig nincs hatás. 4. táblázat Vérnyomásváltozás éber kutyákon Alkalmazási mód: intravénás Vegyi let mg/kg Vémyomásváltozás (A Hg mm) szisztolés diasztisztolés C 2,0- 5- 2 B 2,0 +20 +59 spartt in 5,0 + 19 +40 A következő példák szemléltetik a találmányt. I. példa a) N- (á-Nitro-benzoil)-N-benzil-biszpidin 800 ml dimetilformamid és 84,7 g (0,392 mól) monobenzil-biszpidin oldatához 18,8 g (0,43 mól) 55%os nátriumhidrid szuszpenziót adagolunk. Szobahőmérsékleten való 5 órai forralás után 200 ml dimetilformamidbar oldott 72,7 g (0,392 mól) 4-nitro-benzoilkloridot csepegtetünk hozzá, és további három órán át keverjük. A nátr umhidrid felesleget metanollal elbontjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a mardékot vízben feloldjuk, és éterrel azonnal extraháljuk. Nátrium-szulfá on való szárítás után az étert ledesztilláljuk. Maradékként 118,0 g (82,5%) N-(4-nitro-benzoil)-N-benzil-biszpiiint kapunk. Olvadáspontja 125—127 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
