185505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-halogén-(2S)-metil-propionsav-klorid előállítására
1 185 505 2 A találmány tárgya eljárás optikailag aktív 3-halogén(2S)-metil-propionsav-klorid előállítására, ahola halogénnatom bróm- vagy klóratom. A vegyület közbenső termék a vérnyomáscsökkentő hatású l-(3-merkapto-(2S)metil-propionil)-pirrolidin-(2S)-karbonsav előállításánál. A racém 3-bróm-2-metil-propionsav-klorid ismert vegyület, amelyet racém 3-bróm-2-metil-propionsavból tíonilkloriddal állítanak elő [3 049 273 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsájtási irat]. Optikailag aktív 3-halogén-2-metil-propionsav-halogenidek előállítását a 2 065 643A sz. publikált nagy-britanniai szabadalmi bejelentés ismerteti. Fermentációval nyert 3-hidroxi-(2S)-metil-propionsavból indulnak ki, s tionilhalogeniddel reagáltatják. Tekintettel arra, hogy a 3-hidroxi-csoport halogénezése és a karboxilcsoport savhalogeniddé alakítása egyidejűleg végbemegy, az ismert eljárással csak olyan 3-halogén-(2S)-metil-propionsavhalogenid állítható elő, ahol a halogénatomok azonosak. A szakirodalomból ismert, hogy megkísérelték a racém 3-bróm-2-metil-propionsav rezolválását brucin alkalmazásával, azonban így nem sikerült optikailag aktív 3-bróm-2-metil-propionsavat előállítani [Archív. Khemi, 12, 95 (1957); C.A., 52, 14529fl. A 3-bróm-2-metilpropionsav optikai izomerjeit csak bonyolult kerülő úton tudták előállítani, a rendkívül gyenge termeléssel hozzáférhető 2-metil-borostyánkősav-monometil-észter [Acta Chem. Scand., 10, 1360 (1956); C.A. 52, 10888c] ezüstsójának Hunsdiecker-féle lebontásával [Archív. Khemi, 12, 95 (1957)]. Azt találtuk, hogy gazdaságosan és egyszerűen előállíthatjuk a 3-halogén-(2S)-metil-propionsav-kloridot, ha racém 3-halogén-2-metil-propionsavat, ahol a halogénatom bróm- vagy klóratom, L-(+)-treo-2-amino-3- (4-nitro-fenil)-l,3-propándiollal vagy D-(—)-treo-2-amino-3-(4-nitro-fenil)-l,3-propándiollal rezolválunk, és a kapott 3-halogén-(2S)-metil-propionsavat tionilkloriddal reagáltatjuk. A kiindulási anyagként szolgáló racém 3-halogén-2- metil-propionsavat metakrilsavból hidrogénhalogeniddel állíthatjuk elő. Az így kapott racém vegyületet elkülönítés nélkül, az előállítási reakcióelegyében is felhasználhatjuk a rezolváláshoz. A rezolválószerként alkalmazott L-(+)-treo-2-amino-3-(4-nitro-fenil)-l,3-propándiol vagy D(—)-treo-2-amino(4-nitro-fenil)-l,3-propándiol az N-[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil-)-2-(4-nitro-fenil)-etil]-2,2-diklór-acetamid (klóramfenikol) gyártásánál képződik, az L-(+)-izomer e gyártás mellékterméke. A racém 3-halogén-2-metil-propionsav rezolválását valamely szerves oldószer jelenlétében végezzük. Szerves oldószerként általában alifás vagy aromás szénhidrogéneket — például benzolt, toluolt, xilolt —, halogénezett aromás vagy alifás szénhidrogéneket — például klórbenzolt, 1,2-diklóretánt, 1,1,2-triklóretilént —, alkoholokat — például izopropanolt, n-butanolt, izobutanolt, tercier-butanolt, szekunder-butanolt — vagy acetonitrilt alkalmazunk. Előnyös oldószer az 1,2-diklóretán. Ha a racém 3-halogén-2-metil-propionsavat L-(+)treo-2-amino-3-(4-nitro-fenil)-l,3-propándiollal reagáltatjuk, rezolválószer oldatba megy, majd kristályosán kiválik a 3-halogén-(2R)-metü-propionsav L-(+)treo-2-ammónium-3-(4-nitro-fenil)-l,3-propándiol-sója. A 3-halogén-(2S)-metil-propionsav és/vagy — feleslegben vett rezolválószer alkalmazása esetén — a rezolváló- 2 szerrel képzett sója oldatban marad, s szűrés után a szűrlet közvetlenül felhasználható a 3-halogén-(2S)-metilpropionsav-klorid előállításához. Abban az esetben, ha a racém 3-haIogén-2-metilpropíonsavat D-(—)-treo-2-amino-3-(4-nitro-fenil)-l,3- propándiollal reagáltatjuk, a 3-halogén-(2S)-metil-propionsav D-(—)-treo-2-ammónium-3-(4-nitro-fenil)-l,3- propándiol-sója válik ki kristályosán a rezolválási elegyből, s oldatban marad a 3-halogén-(2R)-metil-propionsav és/vagy — feleslegben vett rezolválószer használatakor — a rezol válószerrel képzett sója. A 3-halogén-(2S)-metil-propionsavat a rezolválószerrel képzett sójából ásványi savval szabadítjuk fel. A rezolválószert előnyösen 0,5—1,0 molekvivalens mennyiségben, különcsen előnyösen 0,5—0,6 molekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A 3-halogén-(2S)-metil-propionsav és a tionilklorid reakcióját olyan szerves oldószer jelenlétében végezzük, amely nem lép reakcióba egyik reakciópartnerrel sem. Aprotikus szerves oldószereket, célszerűen alifás vagy a 'omás szénhidrogéneket vagy halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogéneket alkalmazunk. Különösen előnyösen 1,2-diklóretánt használunk. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a 3-halogén(2S)-metil-propionsav és a tionilklorid reakcióját kedvezően befolyásolja, ha kis mennyiségben L-(+)-treo-2- amino-3-(4-nitro-fenil)-l,3-prcpándiol vagy D-(—)treo-2-amino-3-(4-nitro-fenil)-l,3-propándiol is jelen van. Ebben az esetben a 3-halogén-(2S)-metil-propionsav-klorid képződése igen rövid idő alatt lejátszódik. Ezért a találmány szerinti eljárás egy előnyös változata szerint úgy járunk el, hogy a racém 3-halogén-2-metilpropionsav rezolválását 0,5—0,6 molekvivalens mennyiségű L-(+)-treo-2-amino-3-(4-nitro-fenil)-l,3-propándiollal végezzük 1,2-diklóretánban, a kiváló sót szűréssel eltávolítjuk, s a 3-halogén-|2S)-metil-propionsavat az előállítási reakcióelegyében reagáltatjuk tionilkloriddal. A találmány szerinti eljárás 40% körüli termeléssel biztosítja az optikailag aktív 3-halogén-(2S)-metil-propionsav-kloridot a kiindulási racém 3-halogén-2-metil-propionsavra vonatkoztatva (az elméleti termelés 50%). Az eljárás egyszerűen, a közbenső termék elkülönítése nélkül kivitelezhető, a reakcióidők rövidek. Az alkalmazott rezolválószer közel kvantitative regenerálható és ismételten felhasználható a következő rezolválásokhoz. A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. 1. példa la. 3-Bróm-(2s)-metil-propionsav-[D-(—)-treo-2-ammónium-3-(4-nitrofenil) 1,3-propándiol] -só : 20,75 g (0,125 mól) racém 3-bróm-2-metil-propionsav 350 ml 1,2-diklóretánnal készült oldatába beadagolunk 26,5 g (0,125 mól) D-(—)-treo-2-amino-3- (4-nitrofenil)-l,3-propándiolt. A reakcióelegyet két óra hosszat szobahőfokon keverjük, majd a kivált sót szűrjük, 50 ml 1,2-diklóretánnal mossuk és szárítjuk. Az így kapott anyag súlya 43,4 g (92%), olvadáspontja 106—109 °C, fajlagos forgatóképessége 20 °C-on 5%-os vizes oldatban mérve a = —18,8°. A kapott cím szerinti só acetonitrilből átkristályosítva 111—113 DC-on olvad, fajlagos forgató képessége «) = -20,44 0 (c = 5; víz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
