185463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cinnamoil-fahéjsav származékok előállítáásra

1

185 463

2

1, Táblázat (I. ált képleiü vegyületek)

Példa

X0

Xi

x2

x3

x4

Rr

r2

Y

olvadáspont (°C)

1.

H

4—Cl

H

H

H

H

H

OH

250

2.

H

3-OCH3

4-OCH3

5-OCH3

H

H

H

OC2H5

133

3.

H

4—Cl

H

H

H

H

H

OC2Hs

138

4.

H

H

H

H

K

H

H

OH

188

5.

H

H

H

H

2-OCH3

CH3

H

OH

190

6.

H

H

H

H

2-OCH3

H

H

(1) képletű csoport (difumarát)

180

7.

H

H

H

H

2-OCH3

H

H

OH

209

8.

H

4-OCH3

H

H

2-CCH3

H

H

OH

230

9.

H

4—Cl

H

H

2-OCH3

ch3

H

OH

215

10.

H

4—Cl

H

H

2-OCH3

H

H

OH

242

11.

H

4—Cl

H

H

2-OCH3

ch3

H

nh2

199

12.

H

4-CH3

H

H

2-OCH3

ch3

H

OH

210

13.

H

4—Cl

H

H

2-OCH3

H

ch3

OH

222

14.

H

3-OCH3

4-OCH3

5~OCH3

2-OCH3

CHj

H

OC2H5

120

15.

H

2-CH3

H

H

2-OCH3

ch3

H

OH

202

16.

H

2—Cl

H

H

2-OCH3

ch3

H

OH

232

17.

H

3—Cl

4—Cl

H

2-OCH3

ch3

H

OH

212

18.

2-CH3

3-CH3

4-OCH3

6-CH3

2-OCH3

ch3

H

OH

117

19.

H

4—Cl

H

H

2-OCH3

ch3

H

OCjHs

129

20.

H

4—Cl

H

H

2-OCH3

ch3

H-0(CH2 )j.NEt2

120

21.

H

4—Cl

H

H

2-OCH3

ch3

H

(2) képletű csoport

140

22.

H

4—Cl

H

H

H

ch3

H

OH

189

A 18. példa szerinti vegyület transz-transz konfigurációját NMR adatokkal bizonyítjuk:

— a kalkon-csoport C = C esetén Jh-h ~ 16 Hz,- a cinnamU-csoport C = C esetén Ju~h = 1,1 Hz. „

Jb

A találmány szerinti vegyületeket normális sejt celluláris fenotípusának transzformált törzsben való újrtfelépítését elősegítő ágensekként használjuk. így azokat előnyösen használhatjuk bőrbetegségek, pl. kután-keratózis, akné, pszoriázis, ekcéma és szemölcsök vagy a 40 szaruszövetet érintő bőrbetegségek, továbbá nyálkahártyák, porcok, izmok vagy inak gyulladásos vagy degeneratív elváltozásainak, pl. artrózis, infekciós reuma helyi vagy szisztémás kezelésére.

Emlékeztetünk arra, hogy amikor normális (azaz 45 egészséges) sejteket egy adott táptalajon meghatározott ideig tenyésztünk, bizonyos idő múlva megfigyelhetjük, hogy a jelenlévő sejtszám konstans (összefolyás), misrészt amikor transzformált (azaz anarchikus növekedésű abnormális) sejteket azonos körülmények között tenyész- 50 tünk, nem kapunk konstans sejtszámot, mivel a celluláris proliferáció nem szűnik meg (nincs összefolyás).

Transzformált sejttenyészet összefolyással való szaporodásának helyreállított gátlását vizsgálva a következőkben szereplő farmakológiai eredményeket kapjuk. 55

A módszer — melyet L. D. Dión és társai és J. Nrtl. Cancer Inst. 58 (No. 3), 795-801 (1977-ben) ismertetnek — lényege a következő. 20 000 patkány vagy egér sejttel 0,2 cm2-es felületű, EAGLE-féle sókka! és 10 % borjú magzati szérummal kiegészített minimál 60 tápközeget („Minimum Essential Medium”) beoltunk.

4 óra elteltével a sejtek már hozzátapadnak a közeghez.

A találmány szerint előállított vegyület hatását az azt DM50-ben oldottan tartalmazó ugyanezen tápközeggel vizsgáljuk. 65

Két héten át szabályos időközönként tripszínezés után a sejteket megszámoljuk. A kapott növekedési görbét összehasonlítjuk a vizsgált anyag nélkül végzett kísérletnél kapott görbével.

Az anyag hatását azzal a minimális koncentrációval jellemezzük, mely az összefolyás pillanatától a növekedést teljes mértékben gátolja.

Az eredményeke“ az egereken — intraperitoneális adagolás esetén - kapott toxieitási adatokkal együtt (LD-0 vagy LD-5C) a II. Táblázatban foglaltuk össze:

II. Táblázat

Példa i.p. toxicités

összefolyással való növekedés

egéren

inhibiciójához szükséges

mg/kg

koncentráció /ug/ml *

3 LD-0 > 1600

5-10

2 LD-0 > 1600

10

3 LD-0 > 1600-4 LD-50 = 450

>10

5 LD-50 = 550

5-10

6 LD-50 = 300-7 LD-50 = 1000-8 LD-0 > 800

>10

9 LD-0 > 1600

5

* = referencia vegyület:

: retinsav: 5 pg/ml

(retinsav = all-transz-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-l-ciklo

hexeníl)-2,4,6,8 -nonatetraénsav)

A 9. példa szerinti vegyülettel további vizsgálatot végeztünk. A. K. Verma és társai által ismertetett módon

4