185457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cimetidin-Z előállítására
1 i 85 457 2 Az új módosulat torziós szögeiből adódik. Hogy az N2- N4 alomok közölt, illőivé a molekula más »lomjai közöli sem ál! fen H-hidas szerkezei, hanem a molekula lényegében lineáris szerkezeiét nullái Az így létrejövő kisebb celláiéi'fogatból kövei- 5 kezik a makroszkopikusan méri megnövekedőit, 680 g/1 értékű, gyógyszerészeti szempontból is előnyös térfogatsúly is. Az általunk felismert kristályforma a gyakorlatban legelőnyösebben vizes vagy vízzel elegyedő vi- 10 zes oldószeres közegből állítható elő, akkor, ha a kristálykiváláshoz szükséges túlteiítést 20 —40°C közötti hőfokhalárok között valósítjuk meg. Ettől eltérő hőmérséklet esetében a kristályosításnál számolni kell a termék más kristályformákkal való 15 szennyezettségével. A túlteiítést létrehozhatjuk forró cimetidin oldat hidegebb oldatba való adagolásával, a cimetidin oldat hűtésével vagy kisózásával. Ezenkívül a lúltelítést a cimetidin-bázis ásványi vagy organikus sa- 20 vakkal képzett jól oldódó sójának lúggal vagy bázikus anyagokkal való elbontásával is létrehozhatjuk. A .sóképzésnél a bomlási folyamatok elkerülése érdekében a pH értékét 4-nél kisebbre nem állítjuk be, előnyösen pedig 5 fölötti pH-t alkalmazunk. 25 A bázis adagolását úgy végezzük, hogy a pH-t legfeljebb 10 körüli, előnyösen 9 körüli értéken tartjuk. A gócképződés elősegítésére a túltelített oldat vízzel elegyedő szerves oldószert is tartalmazhat, 3C előnyösen 0,1-8 % mennyiségben. A találmány szerinti eljárással előállított ciínetidin-Z módosulatot farmakológiai vizsgálat alá vetettük. A legegyszerűbb teszten, azún. Shay-fekélyteszten [Gastroenterology 56, 5 (1945)] végeztük 35 vizsgálatainkat. A módszer szerint H-Wislar patkányokat (120— 150 g, nőstény) 24 órán át éhezhettünk, majd enyhe éter-narkózisban az állatok pylorusál lekötöttük. A vizsgálandó vegyületet müléskor kapták az állatok. A gyomor sósav-termelését 40 titrálással határoztuk meg. Az alábbi, 111. táblázatban mutatjuk be a kapott eredményeket. Az adatokból látható, hogy a eimctidin-Z igen jelentős mértékben gátolja a gyomor sósav-termelését. III. táblázat HCl Kezelés n Dózis mgíkg i. p. termelés 4 óra alatt 100 g testsúlyra számítva HCl termelés gátlása %-ban 50 ymol-ban 55 Kontroll 10-3J2.0±Cimetidin- Z 10 50 151,0± 52 60 A találmány szerinti eljárással előállított cimelidin-Z a gyógyszerkészítésben szokásos módszerekkel, előnyösen tablettázássai, kapszulázással gyógyszerkészítménnyé alakítható. 69 A találmány szerinti eljárás legfőbb előnye tehát, hogy környezetvédelmi és biztonságtechnikai szempontból kedvező körülmények között, kitünően reprodukálható kristályosítási feltételek mellett biztosít olyan terméket, mely önmagában is hasznos. Emellett az eljárással kapott cimetidin-Z-ből előállíthatjuk az ismert cimetidin-A módosulatot egyszerű szerves oldószeres, előnyösen izopropanoios átkristályosílással. Az átkristályosítást a vizes nyerstermékből közvetlenül is elvégezhetjük. A címetidin-Z előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük. Megjegyezzük, hogy valamennyi példában kapott cimetidin-Z végtermék a leírásban ismertetett infravörös-spektroszkópiai, ill. röntgendiffrakciós adatokkal rendelkezik. I. példa 200,0 g (0,696 mól) N - ciano - N' - {2 - [(5 - metil - imidazol - 4 - i!) - metiltio] - etil} - S - metil - izoliokarbamidol, 650,0 ml desztillált vizet és 220,0 g (3,244 mól) 40 %-os vizes monometilamint mérünk be 2 literes lombikba. A reakcióelegyet 55 °C- ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, miközben a reakció lejátszódik és a képződő metilmerkaptán mintegy 55 °C-a eltávozik. Ezután a szuszpenzióhoz 210,0 ml tömény ecetsavat adagolunk, miközben hűtéssel a hőmérsékletet 40 - 50 °C-on tartjuk. így homogén oldatot nyerünk, amelynek pH-ja 5,8 és 6,3 között van. Az ecelsav adagolása közben távozik el a metilmerkaptán további 44,5 %-a. A képződött bázis feloldódása után az oldatot 3,0 g aktív szénnel derítjük, majd a derítőanyag kiszűrése után a 25 °C-ra hűtött acetátos reakcióelegy pH-ját 130,0 ml tömény NH40H-al 9-re állítjuk, miközben a cimetidin új kristálymódosulatának kiválása 20 -30 °C-on megindul. A teljes kristálykiválás után az elegyet 0 °C-ra hűtjük, szűrjük, 0 °C-os desztillált vízzel mossuk. Nedves súly: Száraz súly: Termelés: Op.: 175,35 g. 167.00 g. 95.10%. 139-141 °C. 2. példa Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy az ecetsav hozzáadása után 35 °C-ra hűtött elegyhez 50,0 ml metanolt adunk, majd tömény NH40H-a! kicsapjuk a terméket. A szuszpenziót 0 °C-ra hütjük, szűrjük, hűtött vízzel mossuk. Nedves súly: Száraz súly: Száraz súly: Op.: 176,30 165,76 g. 94,4%. 139- 141 T. 3. példa Egy gömblombikba 14,35 g (0,05 mól) N - ciano - N' - {2 - [(5 - metilimidazo! - 4 - il) - metiltio] - etil) - S - metil - izotiokarbamidot, 50,0 ml desztillált 4
