185457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cimetidin-Z előállítására
1 185 457 2 A találmány tárgya eljárás a hisxtamin H-2 receptort gátló I képlclü cimelidin új kristálymódosulatának, a cimelidin Z-nek az előállítására. A cimetidinnek több módosulata ismeretes az irodalomból. A 2 742 531 számú NSZK-beli közrebocsátás! irat szerint a gyógyszerészeti célra legjobban alkalmazható A-módosulat vízmentes közegből kristályosítva keletkezik, míg vizes közegből a B-, illetve a C-módosulat válik ki. Hasonló megállapításokat tartalmaz egv további közlemény is [Gazella Chim. Hal. 109 535-9 (1979)]. A közlemény fö konklúziója, hogy vizes közegből az egyes formák kiválása véletlenszerű, nem szabályozható. A cimetidin ismert előállítási eljárásai közül gyakorlati jelentőséggel a 804 144 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerek bírnak. Éspedig: a) N - ciano - N' - {2 - [(5 - mélilimidazol - 4 - il) - meliUio] - etil} - S - meti! - izotiokarbamid reakciója alkoholban metilaminnal; b) 4 - metil - 5 - [(2 - aminoetil) - íiometil] - ímidazol és N - ciano - N',S - dírneti! - izotiokarbamid reakciója acetonitrilben huzamos ideig tartó forralással; c) N - metil - N' - (2 - [(5 - metiiimídazol - 4 - il) - metiltio] - etil} - tiokarbamid és ólomciánamid reakciója dimetiíformamid és acetonitril elegyében. Valamennyi eljárást vízmentes közegben hajtják végre. Míg a b) eljárás szerint a terméket kromatográfiás tisztítás után mindössze 20 %-os termeléssel [J. Med. Client. 20, 901 (1977)] kapján, a e) eljárás termelése (40 %) is elmarad a zárólépésben megkívánt hatékonyságtól, ezen kívül az ólom-tartalmú reagens alkalmazása is hátrányos a zárólépésben. Bár az a) eljárás kitermelés szempontjából problémamentesnek tűnik, a reakció levezetése és a reakcióelegy feldolgozása azonban már közelről sem az. A 804 144 számú belga szabadalmi leírás szerint [1. példa (c) (ii) pont] a reakciót huzamos időn át szobahőfokon, nagy feleslegben adott metilaminnal alkoholban hajtják végre, a reakcióelegyet bepárolják és a visszamaradó anyagot izopropanol-petroléter elegyébői kristályosítják ál. E módszer hátrányai a következőkben foglalhatók össze: a szobahöfokon végrehajtott reakció során a rendszerből a metilmerkaptán nem távozik el, és a reakcióelegy bepárlása során a két gáz eltávolítása olyan rohamossá válik, hogy megkötésük nem oldható meg. A cimetidint, mint a reakció termékét, bepárlási maradékként kapják meg, mely az összes szennyezést és mellékterméket tartalmazza. Ezektől a 804 144 számú belga szabadalmi leírás idézett példájában leírt módon nem lehet megszabadulni, a kristályosítás nem eredményez megfelelő minőségű terméket. Az irodalom szerint tehát a cimetidin vízmentes közegben való előállítása során a vegyüld átkristályosítása és bizonyos mértékű, de nem kielégítő tisztítása megoldható vízmentes szerves oldószerből való átkrislályosílással, amikoris a gyógyszerészelileg alkalmazható cimelidin A kristályforma állítható elő. A cimetidin kémiai előállításának javítására irányuló munkánk során azt találtuk, hogy amennyiben a N - ciano - N’ - ]2 - [(5 - mélilimidazol - 4 - i!) - metiltio] - etil) - S - metil - izoliokarbamidot vizes közegben reagál láttuk metilaminnal, úgy olyan hőmérsékleti viszonyokat tudtunk találni, amelyek mellett a metilmerkaptán fejlődés egyenletessé vált és ezzel megsemmisítése kémiai átalakítás (égetés, hipoklorilos oxidáció) útján kedvezőbben lett végrehajtható, mintha lökésszerűen fejlődött volna. A metilamin ugyanis szobahőfokon vagy afelett is késlelteti (laza sóképzés útján) a metilmerkaplán eltávozását, alkoholos közegben végzett melegítés során éppen a reagens metilamin is jelentős mértékben távozik, míg vizes közegben a forrásponttól távolabb érhető el a metilmerkaptán eltávozásához szükséges hőmérséklet (kb. 50-60°C), igy a metilamin gazdaságosabban, kisebb felesleggel használható fel. így 2 - 5 mól metilamin elégséges a gyors és teljes átalakításhoz, szemben az irodalomban szereplő több, mint Í0 móllal. A vizes közegben végrehajtott eljárás előnyei nemcsak biztonságtechnikai, illetve környezetvédelmi vonatkozásúnk, és nemcsak a felhasznált metilamin mennyiségének csökkentésében jelentkeznek, hanem abban is, hogy a kinyert cimetidin tisztább lesz. A reakció során ugyanis melléktermékként S,S' - bisz - [2 - (N - ciano - N' - metil) - guanidino - etil] - diszulfid keletkezik, melynek előállítását (nem kielégítő tisztaságban) a 29 44 257 számú NSZK-beli közrebocsátás! irat ismerteti. E szenynyezö anyag fellépéséhez azonban nem szükséges a szintézis előtermékéhez használt ciszteaminhidroklorid diszulliddal szennyezett volta (minthogy keletkezése ebből, ciánimidoditioszénsavdimetilészterböl és metilatninbó! is felírható), hanem felismerésünk szerint a cimelidin oldallánc C-S kötésének hasadásával is kialakulhat. A különféle nukleolilek cseréje a Mannich-típusú vegyiiletek körében jól ismert. Azt találtuk, hogy szerves oldószerekben a kívánt termékkel együtt kristályosodó anyagtól éppen vizes kristályosítással, vagy vizes közegben végzett reakcióval és a szárítás előtt a metilamin alapos kimosásával szabadulhatunk meg. Kísérleteink tanúsága szerint az etilacelát : aceton :víz = 5:4:1 futtatóelegyben, Kieselgel 60F 254 adszorbensen 0,45 Rf értéknél (UV denzitometriásan 225 nM-en mérve) jelentkező melléktermék aránya metilaminoldaltal való forralás vagy metilamin jelenlétében végzett szárítás során számottevően megnő. A cimetidin előállítása vizes metilaminnal mind a reakció lefolytatása, mind nagyobb tisztaságú anyag kinyerése folytán előnyös. Ezen előnyök gyakorlati érvényesítésekor célul tüztük ki, hogy a vizes reukcióelegyböl a cimetidin kinyerésére egyszerű módszert dolgozzunk ki. A vizes és vizes-szerves oldószcrclcgyel tartalmazó túltelített közegből történő kícsapási feltételek vizsgálatánál arra a meglepő eredményre jutottunk, hogy 20-50, előnyösen 20-40 °C között végzett kicsapásnál — spektroszkópiai és röntgendiffrakciós vizsgálat szerint - új kristályszerkezettel, igen jól kezelhető, könnyen szűrhető és kimosható formában jelenik meg a cimelidin, amely módosulatot cimetidin Z-nek neveztünk el. Ez a forma 5 13 15 20 75 70 35 40 45 50 55 60 65 2
