185437. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8alfa-ösztra- 1,3,5(10)-trién-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 185 437 2 ból kristályosítjuk. 1,12 g (75 %) kívánt epoxidot kapunk, amely 148—151 °C-on olvad. b) dl-1 la-metil-8a-ösztron-metil-éter [(10) képlet — ahol Rí = metoxLcsoport, R2 = = hidrogénatom, R3 = metilcsoport] 0,894 g (3 mmól) Ha) példa szerinti epoxid 70 ml toluollal készített oldatát nitrogén-áramban -40 °C-ra hűtjük. Keverés közben 2 ml bór-trifluorid-etanilt adunk hozzá és a kapott piros oldatot 30 percig —10 C-ra melegítjük. A reakcióelegyet vizes kálium-karbonát-oldattal addig rázzuk, míg színtelen oldatot nem kapunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etilacetát 95:5-90:10 arányú elegyét használjuk. 0,322 g (36 %) dl-1 la-metil-8a-ösztron-metil-étert izolálunk; op.: 136— 137,5 °C (éter és hexán elegyéből kristályosítva). III. példa d 1 -11 a-metil-8a-ösztradiol-3 -metil-éter [(1) képlet - ahol Rj = metoxicsoport, R2 = hidrogénatom, R3 = metilcsoport és R4 = H(0OH)] 0,10 g (2,6 mmól) lítium-alumínium-hidridet adunk 0,45 g (1,5 mmól) II. példa szerinti 8a-ösztron-származék 20 ml toluol és éter 1:1 arányú elegyével készített oldatához. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az le) példában leírt módon feldolgozzuk az elegyet. A nyersterméket 15 g szilikagéllel szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etilacetát 8:2 arányú elegyét használjuk. A terméket éterből kristályosítjuk át. Ily módon 0,36 g (80 %) dl-1 Ia-metil-8a-ösztradiol-3-metil-étert kapunk, op.: 129-130,5 °C. IV. példa dl-1 la-metil-8a-ösztradiol [(1) képlet - ahol R! = hidroxilcsoport, R2 = hidrogénatom, R3 = metilcsoport, R4 = H((30H)] 0,36 g ( 1,2 mmól) dl-11 a-metil-8a-ösztradiol-3-metil-éter és 2,5 g piridin-hidroklorid elegyét 1 óráig összekeverjük és három adat etilacetáttal extraháljuk. Az extrák - tumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Bepárlással és éterből történő átkristályosítással 0,285 g (83 %) dl-1 la-metil-8a-ösztradiolt kapunk, op.: 219-221 °C. V. példa a) dl -2-etil4-(5-metil-2-furi')-butironitril 0,7 g (0,1 mól) lítiumból és 7,3 g (0,1 mól) dietil-aminból előállított lítium-dietil-amid 44 ml benzol és hexametil-foszforsav-triamid 1:1 arányú elegyével készített oldatát 2 óráig 25 °C-on adagoljuk cseppenként nitrogén-áramban -70 °C-ra lehűtött, 14,9 g (0,1 mól) 4-(5-metil-2-furil)-butironitril, 15,6 (0,1 mól) etil-jodid, 20 ml vízmentes tetrahidrofurán és 140 ml vízmentes éter elegyéhez. A kapott elegyet 1 óra hosszat -70 °C-on keverjük, majd lassan felmelegítjük 10 °C-ra, ezután hideg vízbe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk. Hexán és etilacetát 95:5 arányú elegyével eluáljuk. Először 2,3 g dl-2,2-dietil4-(5-metil-2-furil)-butironitrilt, majd 9,5 g (58 %) dl-2-etil4-(5-metil-2-furil)-butironitrilt eluálunk. b) dl-2-etil4-(5-metíl-2-furil)-butanál [(3) képlet - ahol R3 = etilcsoport, R7 = metilcsoport, Z = oxigénatom] Az Va) példa termékét az Ib) példában leírt módon a megtelelő aldehiddé redukáljuk; termelés: 49 %. c) d 1 -2-[(Z)-6-(3-metoxi-fenil)-2-etil-hexenil]-3-metil-2-cílopentanon [(6) képlet - ahol R3 = etilcsoport, R7 = metilcsoport, R5 = metoxicsoport, R6 = hidrogénatom] Az Vb) példa szerinti terméket az 1c) példában leírt módon Wittig-reakciónak vetjük alá, majd ciklopentenon származékká alakítjuk az Id) példában leírt módon. A reakció össztermelése 62 %. d) dl-1- és dl-3-metoxi-l la-etil-17-metil-8a-gona-l ,3, 5(10), 13(17)-tetraén [(8) képlet - ahol R3 = etilcsoport, Rí = hidrogénatom, R2 = metoxicsoport vagy R] = metoxicsoport és R2 = hidrogénatom] Az Ve) példa szerinti ciklopentenont redukáljuk és az le) példában leírt módon ciklizáljuk. Az 1-metoxi-izomer‘ izoláljuk, termelés 12 %, op.: 107—108 °C (metanolból átkristályosítva) és emellett 3-metoxi-izomert kapunk 43,6 %-os termeléssel, amely metanolból átkristályosítva 89-90 °C-on olvad. VI. példa dl-11 a-etil-8a-ösztron-metil-éter [i 10) képlet - ahol Rj = metoxicsoport, R2 hidrogénatom, R3 = etilcsoport] Az Vd) példa szerinti 3-metoxi-izomert oxidáljuk és a II. példa szerint reagáltatjuk. Ily módon dl-lla-etil-8a-ösz"ron-metil-étert kapunk 25 %-os termeléssel (olaj). VII. példa d 1-1 la-etil-8a-ösztradiol [(1) képlet - ahol Rí = hidroxilcsoport, R2 = hidrogénatom, R3 = etilcsoport, R4 = H((30H)j A VI. példa szerinti ösztron-származékot a III. és IV. példában leírt módon redukáljuk és demetilezzük. 17 %-os termeléssel kapjuk a dl-11 o:-etiI-8a:-ösztradiolt, op.: 110—114 VIII. példa dl-1 1a-etil-17-metil-8a-ösztra-l,3,5(10),13(17)-tetraén-l-ol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
