185432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indén-származékok előállítására
1 185 432 hozzá, mindaddig, míg az elegy el nem éri a 2 pH-értéket. A kivált kristályos terméket elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon 0,95 g 4-<2-[2-(2,3-dihidro-lH-indenil)]-etil>-piperidin-hidrokloridot kapunk, amely 198 °C-on olvad. A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságainak vizsgálatára az alábbi módon jártunk el: Az antidepresszív hatás vizsgálata Az (í) általános képletű vegyületek antidepresszív aktivitását Kannengiesser és munkatársai (Biochem. Pharmacol. 22, 73 (1973)] módszerével vizsgáltuk patkány-agy (kortex) színaptoszomáinak szerotonin felvételén alapuló inhiliiciós kísérlettel. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze; a táblázatban megadott 50 %-os gátló adag (I50) a vizsgált hatóanyagnak azt a mikromol/literben kifejezett adagját képviseli, amely 50 %-kal gátolja a szerotonin felvételét. Vizsgált hatóanyag Iso CmM/1) 2. példa 0,009 3. példa 0,05 7. példa 0,4 . 9. példa 0,4 10. példa 0,2 11. példa 0,3 12. példa 0,25 13. példa 0,004 14. példa 0,005 Amint a fenti táblázat adataiból látható, a vizsgált (I) általános képletű vegyületek igen hatásosan gátolják a szerotonln-feivételt. A toxikológiai tulajdonságok vizsgálata A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek akut toxikusságát CDj (Charles River) hím egereken vizsgáltuk orális beadás útján. A beadás után 3 nappal megfigyelt hatás alapján számítottuk ki az LDS0-értékeket, J. J, Reed és H. Muench [Amer. J. Hyg. 27, 493 (1938)] kumulatív módszere szerint. Az (I) általános képletű vegyületek egéren viszonylag ■csekély toxikusságot mutattak; az egyes vegyületek LD50-értéke 200 mg/kg és 1000 mg/kg között volt. A vegyületek terápiás felhasználása A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik a szokásos gyógyszer-alakokban, például tabletta, kapszula, zselatin-bevonatú pilula, végbélkúp, injektálható oldat stb. alakjában alkalmazhatók az embergyógyászatban, a szerotoninergikus rendszer funkcióinak zavarából származó kóros állapotok gyógykezelésére, tehát különösen antidepresszáns szerekként, a szerotonintól függő vaszkuláris tónus szabályozására (különösen migrének kezelésére), valamint fájdalomcsillapító szerekként. A találmány szerinti hatóanyagok adagolási módja egyrészt a kívánt hatástól és a beteg állapotától, másrészt az alkalmazott beadási módtól függően választandó meg. így például orális beadás esetén a hatóanyagok napi adagja 15 és 250 mg között lehet; a hatóanyagok egyszeri adagja célszerűen 5—50 mg. 2 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű indénszármazékok és e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására, — e képletben n értéke 1, 2 vagy 3, X jelentése hidrogénatom, vagy az indén-gyűrű 5 vagy 6 helyzetében levő halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, -mimellett a képletben a szaggatott vonal egy lehetséges második kötést jelent, azzal je'lemezve, hogy a) az (I) általános képlet szükebbkörű esetét képező (II) általános képletű vegyületek - e képletben X és n jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghat: rozás szerintivel — előállítása esetén valamely (lia) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése a fentivel egyező — valamely RM általános képletű fémvegyüleítel — ahol M alkálifématomot, R pedig hidrogénatomot, —NH2 csoportot, mono- vagy diszubsztituáit aminocsoportot, alkil- vagy arilcsoportot képvisel — reagáltatunk és a kapott (V) általános képletű vegyületet — ahol X és M jelentése a fentivel egyező - valamely (VI) általános képletű piperidin-származ.ékkal - e képletben n értéke 1, 2 vagy 3 és Y valamely savas közegben lek ásítható trifenil-metil- vagy benzíloxí-karbonil-védőcsoportot képvisel — reagáltatjuk, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet - ahol X, Y és n jelentése a fentivel egyező — valamely savval kezeljük, vagy b) az (I) általános képlet szükebbkörű esetét képező (III) általános képletű vegyületek - e képletben X és n jelentőse megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — előállítása esetén valamely (XI) általános képletű amino-alkoholt — e képletben X és n jelentése a fentivel egyező, Z pedig hidrogénatomot vagy valamely savas közegben eltávolítható védó'csoportot képvisel - savas közegben dehidratálunk, vagy c) az (I) általános képlet szükebbkörű esetét képező (IV) általános képletű vegyületek — e képletben X és n jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghat irozás szerintivel — előállítása esetén valamely (II) vagy (III) általános képletű vegyületet - e képietekben X és n jelentése a fent megadottal egyező — vagy egy ilyen vegyület valamely sóját katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, és kívánt esetben a fenti eljárásmódok bármelyike szerint kapott (I) általános képletű terméket valamely szervetlen vagy szerves savval képzett addíciós sóvá alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont c) változata szerinti eljárás fogana tosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet — ahol X és n, valamint a szaggatott vonal jelentése a fentivel egyező és a 4- -piridil-alkil-csoport az indén-gyűrűrendszer 2- vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
