185432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indén-származékok előállítására
185 432 2 2,4 g 2-[(4-piperidinil)-metil]-2,3-dihidro-l-lH-indencmt 24 ml íetrahidrofuránban oldunk és ezt az oldatot ii5 perc alatt hozzáadagoljuk 0,38 g iítium-alumínium-hidrid 24 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 °C hőmérsékletre lehűtött szuszpenziójához. A hozzáadást nitrogén-légkörben végezzük, majd ennek befejeztével az elegyet 0 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, azután a megadott sorrendben 0,45 ml vizet, 0,28 ml 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 1,25 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. A kivált szervetlen anyagot szűréssel elkülönítjük és diklór-metánnal mossuk, a mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel és bepároljuk. Ily módon 2,3 g 2-[(4-piperidinil)-metil]-2,3-dihidro-l-IH-indenolt kapunk 75 % cisz-izomer és 25 % transzizomer elegye alakjában. A kapott (XIV) képletű termék magmágneses rezonancia-színképében a gyűrűhöz kapcsolódó H1 és H2 protonok jellemzőt: NMR: H1 5:4,9 ppm, J^lp[2 = 5 Hz (transz-izomer) H1 5: 4,7 ppm, 3h1h2 = 7 Hz (cisz-izomer) (3) 4-[2-(lH-Indenil)-metil]-piperidin előállítása 2,3 g 2 [(4-piperidinil)-metil]-2,3-dihidro-l-lH-indenolt 25 ml 4 n vizes kénsavoldatban oldunk és az oldatot 2 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hütjük és nátrium-hidroxid hozzáadásával 10 pH-értékre állítjuk be. Az ennek hatására kiváló olajat etil-acetáttaí extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az olajszerű maradékot egy 60 g szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopra visszük, majd kloroform és dietií-amin 90 :10 térfogatarányú elegyével eluáiunk. Az eluátumból a bepárlás során 1,25 g 4-[2-(lH-indenil)-metiljpiperídint kapunk kristályos alakban, ezt 12 ml acetonba.n oldjuk, majd 0,85 ml 7 n dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá. Ily módon 1,35 g 4-[2-(lh-indenil)-metilj-piperidin-hidrokloridot kapunk, amely 234 0C-qn olvad. 1 5. példa 4-G-[2-(lH-Indenil)]-propil>-piperidin (1) 2-<3-[4-(l-Trifenil-metil)-píperidinil]-propil>-2,3- -dihidro-1 -1 H-indenon előállítása 29 g 2,3-dihidro-l-lH-indenon 240 ml dimetoxi-etánnal készített oldatához nitrogén-légkörben, részletekben hozzáadunk 21 g nátrium-hidridet (50 %-os paraffinolajos szuszpenzió alakjában), majd az elegyhez 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 27 g l-trifenil-metil-4- -(2-jód-propil)-piperidin 240 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd jégfürdőben lehűtjük és óvatosan hozzáadunk 100 ml vizet, ezt követően 22 ml ecetsavat és végül 800 ml vizet. Az így kapott elegyet dietil-éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az étert elpárologtatjuk. A kapott 58 g maradékot egy 2000 g szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopra visszük, majd ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyével eluáiunk. Ily módon 16,5 g 2-(3-[4-(l-trifenii-metil)-piperidinilJ-propil>-2,3-díhidro-1 -1 H-indenont kapunk. A fenti módon kapott (XV) képletű vegyület Hle, H2e és H3 jelzésű protonjainak jellemző spektrális adatai: NMR: 5: 3 ppm, multiplett (Hie, H2e, H3) (2) 2-<3-[4-(l -Trífenil-metil)-piperidinil]-propil>-2,3- -dihidro-l-lH-indenol előállítása A 4. példa (2) szakaszában leírt módon dolgozunk, 1,14 g litíum-alumínium-hidrid, 150 ml tetrahidrofurán ás 15 g 2-<3-[4-(l-trifenil-metil)-piperidmil]-propil>-2,3- -dihidro-l-lH-indenon, valamint ez utóbbinak oldására 150 ml tetrahidrofurán alkalmazásával. Ily módon 14,8 g 2-(3-|4-(l-trifenii metil)-piperidinil]-propil>-2,3-díhidro-l-lH-indenolt kapunk 70 % cisz-izomer és 30 % transzizomer elegye alakjában. A fenti módon kapott (XVI) képletű termék gyűrűhöz kapcsolódó H1 és H2 protonjainak spektrális jellemzői: NMR: H1 5:4,9 ppm, JhIh^ = 5 Hz (transz-izomer) H1 5:4,7 ppm, Jh1h2 = 7 Hz (cisz-izomer) (3) 4-<3-[2-(lH-Indenil)]-propil)-piperidin 15 g 2 -<3-[4-( 1 -Trifenil-metil)-piperidinil ]-propiI)-2,3- dihidro-l-lH-indenolt 75 ml 5 n vizes sósavoldat és 150 ml etanol elegyében oldunk. Az oldatot 16 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 15 percig melegítjük 45 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 150 ml vízzel hígítjuk és az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékként kapott vizes szuszpenzió pH-értékét nátrium-hidroxid hozzáadásával 3-ra állítjuk be és az elegyet 100—100 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Ezután a pll-értéket nátrium-hidroxid hozzáadásával 10-re állítjuk be és az ennek hatására kivált olajat 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatot. vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 6 g maradékot 120 g szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopra visszük, majd kloroform és dietil-ainin 90:10 arányú elegyével eluáiunk. Ily módon 5,1 g tiszta terméket kapunk, amelyet acetonos metánszulfonsav-oldat hozzáadása útján metánszulfonáttá alakítunk át. 6 g 4-(3-[2-(lH-indenil)]-propi!)-piperidin-metánszlfonátot kapunk, amely 152 °C-on olvad. 6. példa 4-<3-[l-(2,3-Dihidro-lH-indenil)]-propil)-piperidin 3,6 g 4-<3-[3-(lH-indenil)]-propil)-piperidin-hidrokloridot 40 ml metanolban oldunk és szobahőmérsékleten, 0,36 g palládiumot tartalmazó 10 %-os palládiumos aktívszén-katalizátor hozzáadásával, 1 bar hidrogénnyomással hidrogénezzük. 1 órai hidrogénezés után a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegybol és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott kristályos maradékot 70 ml acetonban szuszpendáljuk, majd a kristályokat elkülö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
