185430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-klór- vagy 6-bróm- 1,2-dihidro- 3H-pirrolo [1,2-a]pirrol- 1-karbonsav-származékok előállítására
7. példa 1 185 470 2 Metil-1 -(2-metánszulfoniloxi-etil)-4-bróm-pirrol-2-acetát előállítása 5,8 g (22,0 mmól) 5.B. példa szerint előállított pírról - származék vízmentes diklór-metánban (60 ml) készített, 0 °C-ra lehűtött, argonatmoszférában tartott oldatához keverés közben hozzáadunk 2,0 ml (26,5 mmól) metán-szulfonil-kloridot, majd 3,7 ml (26,4 mmól) trietil-amint cseppenként. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 30 perc elteltével az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk diklór-metánban, alaposan mossuk telített sóoldattal, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél-oszlopon (néhány csepp trietil-amin adagolása után), eluálószerként hexán/etil-acetát (7:3) elegyet alkalmazva kromatografáljuk. Oldatot kapunk, amelynek bepárlása után 6,0 g (80 %) metil-l-(2-metánszulfoniloxi-etil)-4-bróm-pirrol-2-acetát-ot kapunk ((IX) képletű vegyidet, Y jelentése brómatom) olaj alakjában, amelynek jellemzői a következők: UV: 223 nm (e5370) IR (CHCla): 1744,1356,1166, cm-1 NMR (CDCI3): 2,85 (s, 3H) 3,60 (s,2H) 3,69 (s,3H) 4,02- 4,48 (m,4H) 6,06 (d, 1H, J = 1,6) 6,68 (d,H,J= 1,6) 8. példa Metil-6-klór-l,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2—a] pirrol-1- -karboxilát előállítása A. Argon-atmoszférában 2,52 g 50 %-os ásványi olajban készített nátrium-hidrid-oldatot (0,053 mól) száraz hexánnal (2 X 20 ml) mosunk a hordozóanyagok eltávolítása céljából. A reakcióelegyhez ezután 150 ml vízmentes dimetil-formamidot adunk és a reakcióelegyet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. Az így kapott reakcióelegyhez keverés közben hozzáadjuk 16,4 g me til-1- -{2-jód-etil)-4-klór-pirrol-2-acetát (0,05 mól) 50 ml dimetil-formamidban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá és a kapott terméket benzolba (3 X 200 ml) extraháljuk. A szerves fázist vízzel (2X 100 ml) mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket (8,52 g) szilikagél (245 g) oszlopon, eluálószerként hexán/etil-acetát (90:10) elegyet alkalmazva kromatográfiásan tisztítjuk. így kapjuk a metil-6-klór-l ,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2—a] pirrol-l-karboxilát-ot olajos anyag formájában, amelynek fizikai jellemzői a következők: UV: 224, 279, 286 nm (e6760, 7420, 6920) IR: 1726 cm"1 (CHC13) NMR (CDCI3): 2,37- 2,75 (m,2H) 3,62 (s,3H) 3,53 -4,07 (m, 3H) 5,85 (m, 1H) 6,45 (m, 1H) Tömegspektrum 201,199(M1) Kitermelés 60-90 % 9. példa Metil-6-bróm-l,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2—a] pirrol-1- -karboxilát előállítása Nátrium-hidridet ásványi olajban (50 %, 0,65 g, 13,6 mmól) hexánnal a hordozóanyagoktól mentesre mosunk, majd hozzáadunk vízmentes dimetil-formamidot (20 ml) és a reakcióelegyet keverés közben nitrogénatmoszférában lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A reakcióelegyhez ezután 4,4 g (12,9 mmól) 7. példa szerint előállított metán-szulfonát-származékot adunk 10 ml száraz dimetil-formamidban cseppenként. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten hagyjuk állni és ezután telített sóoldatot (30 ml) adunk hozzá. A kapott terméket benzolba extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, a kromatogrammot hexán/etil-acetát (4:1) eleggyel fejlesztjük ki. 4,56 g (49 %) olajos anyagot kapunk, amely a nyers metil-6- -bróm-1,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2—a] pirrol-karboxílát. 10. példa Metil-5-benzoil-6-klór-l ,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2—a]pirrol-l-karboxilát előállítása 1,10 g (5,5 mmól) metil-6-klór-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2—a]pirrol-l-karboxilát száraz xilolban (25 ml) készített oldatát, amely 2,32 g (16,5 mmól) benzoil-kloridot tartalmaz, 50 percig visszafolyatunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk diklór-metánban (50 ml), az oldatot egymást követőentelített nátrium-klorid-oldattal, 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-ol- Jattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó ínyagot szilikagél (5:1) oszlopon, eluálószerként hexán/ ;'etil-acetát (9:1) elegyet használva kromatografáljuk. \z oldószert eltávolítjuk és a kapott terméket hexánból ítkristályosítjuk, így kapjuk a metil-5-benzoil-6-klór-l ,2- dihidro-3H-pirrolo-[ 1,2—a]pirrol-l-karboxilát-ot, amelylek olvadáspontja 106 °C. Kitermelés 50—80 %. 11. példa Metil - 5 - benzoil-6-bróm-l,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2—a]pirrol-l-karboxilát előállítása 0,685 g (2,8 mmól) 9. példa szerint előállított pirrolo-[1,2-a]pirrol-l-karboxilát-származék 20 ml száraz xilolban készített, argonatmoszférában tartott, forrásban lévő oldatához hozzácsepegtetjük 0,98 ml (8,4 mmól) benzoil-klorid 5 ml száraz xilolban készített oldatát. Az így kapott oldatot 48 órán keresztül visszafolyatjuk. Ezután íz oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban, majd az oldatot egymást követően vízzel, 20 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban be5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
