185430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-klór- vagy 6-bróm- 1,2-dihidro- 3H-pirrolo [1,2-a]pirrol- 1-karbonsav-származékok előállítására
1 185 430 2 kóz, zselatin, szukróz, magnézium-karbonát. A hatóanyagot — mint már említettük — hordozóanyagként például polialkilénglikolokkal, mint polipropilénglíkoilal alakíthatjuk kúpokká. Folyékony gyógyászati készítményeket például úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot és adott esetben az adjuvánst valamilyen hordozóanyagban, mint vízben, sóoldatban, vizes dextróz-oldatban, gliperinben, etanolban oldjuk vagy diszpergáljuk. A gyógyászati készítmény kívánt esetben kis mennyiségben valamilyen nem-toxikus segédanyagot, mint nedvesítőszert, emulgeátort, pH-beállítószert, például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, tiretanol-amin-oieátot is tartalmazhat. Az adagolási formákat ismert módon állítjuk elő, például a Remington: Pharmaceutical Sehiences, Max Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. kiadás (1970) szerint. A kompozíciók olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, amely elegendő a szülés kezdetének késleltetésére illetve - ha már a méhösszehúzódások megkezdődtek - a szülés későbbi időpontra való eltolására. A napi adag általában 0,5—25 mg/kg testsúly és adagolható egyszerre vagy három vagy négy kisebb adagban naponta. A hatóanyag mennyisége természetesen függ a vegyület viszonylagos hatásosságától. Az alábbi példák találmányunkat közelebbről bemutatják, anélkül azonban, hogy bármilyen szempontból korlátoznák azt. Példáinkban a folyadékok keverési arányait térfogatarányban adjuk meg. Ha mást meg nem adunk, a reakciókat szobahőmérsékleten (20-30 °C hőmérsékleten) folytatjuk le. A példákban a zárójelben megadott hivatkozások az 1) és 2) reakcióvázlatban feltüntetett képleteket jelentik. 1. példa Etil-l-(2-acetoxi-etil)-pirrol-2-glioxaiát előállítása Ecetsavat (32,2 1) bemérünk reaktorba, majd 1 óra alatt hozzáadunk 26,1 kg etanol-amint, miközben a hőmérsékletet 54 °C hőmérséklet alatt tartjuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük 28 °C hőmérsékletre, majd beviszünk a reaktorba 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt (12,5 1) és a reaktor tartalmát 8 órán keresztül 111 — —119 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük 20 °C hőmérsékletre. Az így kapott reakcióelegyet telített nátrium-kloríd-oldattal (80 1) és vízzel (54 1) hígítjuk, majd 2X80 1 etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat 80 1 telített nátrium-klorid-oldattal, 801 telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2 X 80 1 telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázisokat 2,25 kg nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban 40 1 térfogatúra pároljuk be. A kapott oldatot 15 percig 13,5 kg szilikagéllel 40 1 hexánnal kezeljük. A szilikagélt szűréssel elválasztjuk és 80 1 etil-acetát/hexán (1:1) eleggyel, majd 5 1 ugyanilyen oldószer-eleggyel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat vákuumban csaknem szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 10 1 metanolban és szárazra pároljuk. A metanolos bepárlást ezután megismételjük. A visszamaradó anyagot feloldjuk 40 1 metanolban és az oldathoz 39,65 g nátriumot adunk. A kapott oldatot 45 percig visszafolyatjuk, majd lehűtjük 20 C hőmérsékletre. A kapott oldathoz ecetsavat (98,5 ml) adunk. A kapott oldatot szárazra pároljuk és így kapjuk az l-(2-hidroxi-etil)-pirroi-t ((11) képletű vegyület). A kapott terméket F. F. Blicheand, E. S. Blake, J. Am Chem. Soc., 53, 1015 (1931) szerint ecetsavanhi Iríddel reagáltatjuk. l-(2-hidroxi-etil)-pirrol (147 g, 1,32 mól), piridin (415 ml) és ecetsavanhidrid (139 ml) keverékét 0,5 órán keresztül gőzfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, vízbe (egy 1) öntjük ás a kapott elegyet etil-acetátba (3 X egy 1) extraháljuk. Az extraktumot egymást követően híg sósav-oldattal, telített nátrium-klorid-oldattal, híg nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A kapott extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk ;s a visszamaradó anyagot (150 g) Florisil aktivált magnézium-szilikát oszlopon kromatografáljuk. A kívánt terméket hexán/diklór-metán (1:1) eleggyel eluáljuk és így i28 g (55 %) l-(2-acetoxi-etil)-pirrol-t kapunk olajos anyag formájában, amelynek azonosítási adatai megfelelnek az előírt értékeknek. Etoxalil-klorid (136 g, 1 mól) száraz diklór-metánban (2 1) készített oldatához keverés és 1 ütés közben hozzáadjuk piridin (89 ml) vízmentes dikl ár-metánban (2 1) készített oldatát olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -20 °C és -25 C között legyen. Az adagolás befejezése után l-(2-acetoxi-etil j-pirrol (128 g, 0,84 mól) száraz diklór-metánban (2 1 készített oldatát adagoljuk olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete —20 °C és 0 °C közötti legyen. A reakcióelegyet ezután —20 °C és 0 C közötti hőmérsékleten 2 órán keresztül, majd szobahőmérséklete í 16 órán keresztül keverjük. A kapott reakcióelegyet egymást követően híg sósav-oldattal, híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárc Íjuk, így 211 g visszamaradó olajos anyagot kapunk, amelyet Florisil aktivált magnézium-szilikát oszlopon kromatografálunk. A terméket hexán/etil-acetát (először 19:1, majd 4:1 arányú) eleggyel eluáljuk és így 151 g (71 %) etil-í-(2-acetoxi-etil)-pirrol-2-glioxa!át-ot kapunk olajos anyag formájában, amelynek fizikai jellemzői a következők: UV 208 sh. 245, 311 mm (e 2820,4170, 11800) IR(CHClj): 1740, 1665 cm-1 Tömegspektrum: 253 (M*-) 2. példa Etil-1 -(2-acetoxi-etil)4-klór-pirrol-2-glioxalát előállítása A. Az 1. példa szerint előállított etil-1 -(2-acetoxi-etil)-pirrol-2-glioxalát-ot (40,5 g, 0,16 mól) feloldjuk vízmentes likiór-metánban (900 ml) és lehűtjük -70 °C hőmérsékletre. Frissen desztillált szulfuril-kloridot (13,7 ml, 0,1" mól) adunk cseppenként a reakcióelegyhez. Az adagolás befejezése után az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegynek 2 óráig ezen a hőmérsékleten való tartása után a vékonyrétegkromatogiáfiás vizsgálat (szilikagél, hexán|etil-acetát 80:20) azt mutatja, hogy kiindulási anyag már nincsen jelen. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó olajos anyagot diklór-metánban (300 ml) oldjuk és vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist nátrium-szuifát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A usszamaradó anyagot, amelynek súlya 63 g szilikagélen (800 g), eluálószerként hexán/etil-acetát (90:10) elegyet használva oszlopkroinatográfiásan tisztítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
