185422. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-aza-cikloalkánok előállítására
1 585 422 2 foglalja a szabad amin-bázist és a szabad bázis savaddíciós sóját, feltéve, hogy a szöveg összefüggés, amelyben az adott kifejezést használjuk, például a kiviteli példák, a szélesebb összefüggést nem teszik lehetővé. A hordozóanyag szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítóanyag vagy kapszula lehet. Általában a hatóanyag a készítmény 0,1-99 s%-a, részletesebben injekciós készítménynél 0,5—20 s%, perorális beadáshoz alkalmas készítménynél 0,2-50 s%. A perorális beadáshoz alkalmas, egységnyi adagot tartalmazó szilárd gyógyszerkészítmények előnyösen 2-50 s% hatóanyagot tartalmazhatnak, ezekben a készítményekben a kiválasztott vegyületet szilárd, finom eloszlású hordozóval, például tejcukorral, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulóz-származékkal vagy zselatinnal, és csúsztató anyaggal, például magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, polietilén-glikol-viasszal stb. keverhetjük össze és préselhetjük tablettákká. Ha bevont tablettákat kívánunk előállítani, a fenti módon készített magokat bevonhatjuk tömény cukoroldattal, amely például arabmézgát, zselatint, talkumot, titándioxidot stb. tartalmazhat. A tablettát illékony szerves oldószerben vagy oldószer-elegyben oldott lakkal is bevonhatjuk. Ezekhez a bevonatokhoz színezéket is adhatunk, hogy különböző hatóanyagokat vagy különböző mennyiségű hatóanyagokat tartalmazó tablettákat egymástól könnyen megkülönbözte thessűnk. Lágy zselatin kapszulák (zárt gyöngykapszulák) előállítására, amelyek zselatinból és például glicerinből állnak, a hatóanyagot növényi olajjal keverhetjük. Kemény zselatin kapszulák a granulált hatóanyagot szilárd, porított hordozóanyaggal, így tejcukorral, szacharózzal, mannittal, szorbittal, keményítővel (például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel), cellulóz-származékkal vagy zselatinnal együtt tartalmazhatják, A perorális beadáshoz alkalmas folyékony készítmények szirupok vagy szuszpenziók lehetnek, például 0,2- 20 s% hatóanyagot tartalmazó oldatok cukor és etanol, víz, glicerin és propilén-glikol elegyében. Ezek a folyékony készítmények adott esetben színezékeket, ízesítő adalékot, szacharint és sűrítőként karboxi-metil-cellulózt tartalmazhatnak. Injekció útján beadható parenterális készítményekhez alkalmas oldatokat a hatóanyag gyógyászatilag elfogadható, vízoldható sójának vizes oldatából készíthetünk, amelyben a koncentráció előnyösen 0,5—10 s%. Ezek az oldatok stabilizáló adalékokat és/vagy puffereket is tartalmazhatnak és célszerűen különböző adagegységet tartalmazó ampullákban lehetnek. Gyógyászati felhasználáshoz a találmány szerinti vegyületek célszerű napi adagja perorális beadás esetén 200-10 000 mg, előnyösen 1000-6000 mg, parenterális beadás esetén 1—1000 mg, előnyösen 50—500 mg. A találmány szerinti eljárást részletesebben a következő példákban mutatjuk be. Közbülső vegyületek előállítása I. példa N Butil-3-{ 3-metoxi-fenil)-piperidin-hidroklorid ([Al] és e) eljárás) 2,0 g (0,019 mól) butiril-kloridot 5 ml vízmentes toluol!an 5 °C-on lassan hozzáadunk 2,45 g (0,013 mól) 3-(3-metoxi-fenil)-piperidin és 1,92 g (0,013 mól)trietilamin vízmentes toluollal készült oldatához. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződött írietil-ammónium-kloridot kiszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A nyers 2,82 g N-butiril-3-(3-metoxifenil)-niperidin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogéngáz alatt hozzáadjuk 2,0 glítiumalumínium-hidrid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. Az elegyet 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, hidrolizáljuk, a kivált csapadékot kiszűrjük és .az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot petroléterben alumínium-oxid oszlopon bocsátjuk keresztül. (Másképpen a maradékot vákuumban is desztillálhatjuk.) A terméket hidrokloridként leválasztjuk és etanol-éter elegy bői átkristályosítva 3,6 g (88 %) tiszta terméket kapunk. Olvadáspontja 130—131 °C. II. példa N-Propil-3-{ 3-metoxi-fenil )-pirrolidin ([Al] és e) eljárás) 8,86 g (0,050 mól) 3-(3-metoxi-fenil)-pirrolidint és 5,57 g (0,055 mól) trietil-amint feloldunk 500 ml vízmentes éterben. Az oldatot lehűtjük 0°C-ra és keverés közbén hozzácsepegtetüpk 5,09 g (0,055 mól) propionilldoddot. Ezután a reakclóelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A kivált trietil-ammónium-hidrokloridot kiszűrjük, és a szüredéket bepárolva 11,7 g (100%) nyers N-propionil-3-(3-metoxi-fenil)-pirrolidint kapunk, amit a következő műveletben tisztítás nélkül felhasználunk. 11,7 g (0,050 mól) nyers amint 2,85 g (0,075 mól) lítium-alumínium-hidriddel 200 ml éterben 24 óra hoszszat visszafolyatás közben forralva redukálunk. A reakcióelegyet feldolgozva 10 g terméket kapunk, amelyet vákuumban desztillálva 9,1 g (83 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Forráspontja 0,1 Torr nyomáson 85- 86 °C. Tömegspektruma: m/e 219 (M , 12%), 190 (M-C2H5, 100%). III. példa N-Pentil-3-(3-metoxi-fenil)-piperidin ([Al] és d) eljárás) 3,92 g (0,02 mól) 3-(3-metoxi-fenil)-piperidin 100 ml acetonitrillel készült oldatához 5 g szilárd kálium-karbonátot adunk, majd az elegyet visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 4,5 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
