185422. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-aza-cikloalkánok előállítására
1 185 422 2 A találmány tárgya eljárás új szubsztituált fenil-azacikloalkánok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati célokra, elsősorban a központi idegrendszer kezelésére használhatók. A Chemical Abstracts 69, 86776s (1968) [Julia M. és munkatársai: Bull. Soc. Chim. Fr. 1968 (3), 1000-7] ismerteti az A általános képletű vegyületeket. Ezek között megemlítenek olyan vegyületeket, amelyek képletében Rí m-metoxicsoportot és Rn hidrogénatomot, metil-, etilcsoportot, benzilcsoportot, fenil-etilcsoportot vagy p-nitro-fenil-etilcsoportot, illetve Rí m-hidroxilcsoportot és RH fenil-etilcsoportot vagy p-nítro-feniletilcsoportot jelent. Ezeket a vegyületeket farmakológiái tulajdonságaik vizsgálatához állították elő. Az 526 536 számü svájci szabadalmi leírás olyan B általános képletű vegyületeket közöl, amelyek képletében Rí hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot és RH hidrogénatomot képvisel. A leírás szerint a vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik, elsősorban broncholitikus hatásuk van. A 2 621 536 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett C általános képletű vegyületekben X1 hidrogénatomot vagy acilcsoportot és RI alkil-, alkenil- vagy fenil-alkilcsoportot jelent. A vegyületeknek dopaminerg tulajdonságokat nyílvánítanak. Megállapítottuk, hogy az I általános képletű új szubsztituált fenil-azacikloalkánoknak és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóiknak hatékony neurofarmakológiai tulajdonságaik vannak. Az I általános képletben n értéke 1 vagy 2; Y hidroxilcsoportot, R^OO-, R2R3NCOO- vagy R40- általános képletű csoportot jelent, és ezekben a csoportokban R1 1—5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 2,6-dimetil-fenilcsoport vagy az alkilrészben 2-6 szénatomos alkanoiloxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R2 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenil-etíl-, benzil- vagy fenilcsoport, R3 hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport és R4 allil- vagy benzilcsoport; R 1—5 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-alkil-, dimetil-amino-alkil- vagy metil-tio-alkilcsoport, és ezek a csoportok alkil részükben 2-6 szénatomosak, és amelyekben a heteroatom az 1-helyzettől eltérő helyzetben kapcsolódik, továbbá 1-alkenilcsoporttól eltérő 3—5 szénatomos alkenilcsoport. A vegyületek hatékonyak mint preszinaptikus dopamin-receptor antagonisták, ha emlősöknek - az embert is beleértve - adjuk be. A vegyületek tehát a központi idegrendszeri zavarok, elsősorban pszichotikus kórképek kezelésére alkalmazhatók embereken. Továbbá a találmány szerinti vegyületek közül egyesek pozitív inotróp kardiás hatást fejtenek ki, lényegében kronotróp hatás nélkül. Ezek a vegyületek szívelégtelenség kezelésére alkalmasak. A szubsztituensek jelentésében szereplő alkilcsoport egyenes szénláncú vagy legalább 3 szénatomos, elágazó szénláncú lehet. Az R1 helyettesítő például fenilcsoport, 2,6-dimetilfenil-fenil- vagy 3- vagy 4-alkanoiloxi-fenilcsoport lehet; utóbbi csoport az (a) általános képlettel ábrázolható, ahol R5 2—6 szénatomos alkilcsoport. A következőkben hivatkozott számok, atomok vagy csoportok a fent megadott legtágabb értelmezésűek, hacsak mást nem adunk meg. A találmány szerinti vegyületek nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói képzésére szervetlen és szerves savak használhatók. Például megemlíthetjük a kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, sósavat, citromsavat, ecetsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, etándiszulfonsavat, szulfánsavat, borostyánkősavat, ciklohexil-szulfánsavat, fumársavat, maleinsavat és benzoesavat. A sók önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek szűkebb köre olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek képletében n értéke 1 vagy 2, Y hidroxilcsoport, R'COO- vagy R2R3NCOO- általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R1 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R2 1-5 szénatomos alkilcsoport, fenil-etil-, benzil- vagy fenilcsoport, R3 hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport; R 1-5 szénatomos alkilcsoport, az 1- hidroxí-alkilcsoporttól eltérő 2-6 szénatomos hidroxialkilcsoport, az 1-alkenilcsoporttól eltérő 3—5 szénatomos alkenilcsoport. Az I általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében n értéke 2, Y és R az előző bekezdésben megadott jelentésű. További előnyös vegyületek azok, amelyek képletében Y hidroxilcsoport vagy R1 COO- vagy R40- általános képletű csoport, valamint R 3-5 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti vegyületek a heterociklusos gyűrűrészben egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. A vegyületek gyógyászati tulajdonságai kisebb vagy nagyobb mértékben az előforduló enantiomerek egyikének vagy mindkettőjének tulajdoníthatók. Ennek megfelelően a találmány keretébe tartoznak a tiszta enantiomerek, valamint elegyeik. Bizonyos I általános képletű vegyületek hatásuk kifejtése előtt az I általános képletű más vegyületekké alakulhatnak. A találmány szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében Y R'COO-, R2R3NCOO- vagy R40- általános képletű csoport, hatásukat feltételezhetően úgy fejtik ki, hogy előzőleg olyan vegyületté alakulnak, amelyben Y hidroxilcsoport. Az 1 általános képletű vegyületek a következő eljárások valamelyikével állíthatók elő. a) Olyan 1 általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y hidroxilcsoport, egy II általános képletű éter vagy észter - ebben a képletben Ra szénhidrogén- vagy acilcsoportot, előnyösen 1—5 szénatomos alkilcsoportot vagy 2-6 szénatomos alkil-karbonilcsoportot jelent, n és R a fenti jelentésű - hasításával állíthatók elő. Ha Ra szénhidrogéncsoport, a hasítást a II általános képletű vegyületnek savas nukleofil reagenssel, például vizes hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, hidrogénbromid és ecetsav elegyével, bórtribromiddal, alumíniumkloriddal, piridin-hidrokloriddal vagy (CH3)3SiI-val, vagy bázisos nukleofil reagenssel, így CH3C6H4—S'-val vagy C2 H5 -S"-val valp kezeléssel végezzük. Ha Ra acilcsoport, a hasítást vizes savval vagy bázissal való hidrolízissel vagy redukcióval, előnyösen lítiumalumínium-hídríddel hajthatjuk végre. b) Olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y hidroxilcsoport, egy III általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
