185419. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett szteroidszármazékok előállítására
1 185 419 2 A találmány az A általános képletü, új halogénezett szteroidok előállítási eljárására továbbá az ilyen új szteroidvegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. Az A általános képletben X halogénatom, melynek atomszáma legfeljebb 17, Y hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, R legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent és az 1,2-helyzetben lévő szaggatott vonal egy adott esetben jelenlevő további kettős kötést jelent. Az X jel által képviselt haiogénatom íluoratom, vagy előnyösen klóratom. Az R jellel ábrázolt alkilcsoport lehet elágazó szénláncú, így pl. 2-propil-, vagy 1,1-dimetil-etil-csoport, de előnyösek az egyenes szénláncú alkilcsoportok, mint pl. a metil-, propil-, butil- vagy pentilcsoport legelőnyösebb azonban az etilcsoport. Az ilyen bonyolult szerkezetű poliszubsztituált vegyületek előállítására sok reakciólépésből álló szintézisút szükséges, amennyiben a szteroidok ipari méretű előállításának egyszerű nyersanyagaiból illetve intermedierjeiből indulunk ki. Ennek során az egyes funkciós csoportokat külön-külön kell bevinni; emellett gyakran előfordul, hogy egy már bevitt csoportot később átmenetileg védeni kell valamilyen nem kívánt átalakulás ellen. A szintézis egyes lépéseinek sorrendje — ezek a lépések a legtöbb esetben mint analóg eljárások önmagukban véve ismertek — gyakran az egész szintézis gazdaságos voltát döntően befolyásolják. A szintézis stratégiájának kidolgozásánál, vagyis az eljárásváltozatok és sorrendjük megválasztásánál, általában véve különös figyelmet szentelnek annak, hogy az érzékeny szubsztituenseket csak a szintézis valamelyik későbbi stádiumában vigyék be, hogy a még hátralévő műveletek esetleges károsító befolyását elkerüljék. Minden kétséget kizáróan az ilyen érzékeny szubsztituensek körébe tartozik a 21-helyzetben lévő fluoratom, de különösen a 21-helyzetű klóratom, főleg akkor, ha reakcióképességüket még egy velük szomszédos 20-oxocsS{>ort is növeli. Ennélfogva a halogének bevezetését a 21-helyzetbe, a szokásos szintézisstratégia szerint, általában véve a szintézis valamely későbbi lépésében - esetleg éppen a legutolsó lépésként - szokták előirányozni. A halogén bevitelére többféle — leginkább indirekt — módszer áll rendelkezésre, Ezek alapelve közös, nevezetesen az alkalmas módon észterezett 21-hidroxil-csoportot kicserélik a kívánt halogénre [lásd a 4,113,680 és 3,992,422 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokat és ezekben a technika állásának ismertetését]. Ennek érdekében azonban a 21-hidroxil-csoportot már korábban be kell vinni, amihez a szokásos esetekben ugyancsak több reakciólépés szükséges; emellett a szóbanforgó csoport maga is reakcióképes, úgy hogy a szintézis folyamán védett formában kell lennie, leginkább észter alakjában. Egy ilyen „klasszikus” szintézisstratégiát pl. a 6a, 21 -difluor-11/3, 17a-dihidroxi-16a-metil-pregna-l ,4- -dién-3,20-dion szintézisének menetén [lásd a 3,499,016 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást] lehet szemléltetni, aminek során 3 funkciós csoport bevezetésére (6a- és 21-fluor-, 17a-hidroxil-) nem kevesebb mint 10 eljárási lépés szükséges, emellett egy oxigéntartalmú funkciós csoport már a kezdetnél jelen volt a 21-helyzetben. A találmány szerinti eljárás alapja az a felismerés, hogy a 21-klór-20-oxo-szteroidok, csakúgy mint ezek 21-fluor-analógonjai, sokkal nagyobb kémiai stabilitással rendelkeznek, mint ahogyan azt eddig vélték. Azt találtuk, hogy a halogénatom az ipari szteroidszintézisek különféle hagyományos átalakítási reakciói során rendes körülmények között épségben megmarad és a megtartásához nem kell különleges elővigyázatossági rendszabályokat betartani, amelyek túllépnék a szokásos termelési körülmények által megkívántakat. Ezen felismerés következetes alkalmazása vezetett azután a találmány szerinti eljárás kidolgozásához; az eljárás új intermediereken keresztül, továbbá rövid és áttekinthető reakcióúton eredményezi az A általános képletű vegyületeket, miként azt az I. és a II. Reakcióábra szemlélteti. Az említett ábrákon X és R jelentése az előbbiekben már megadott, míg Ac valamely 1—7 szénatomos rövidszénláncú alkanoilcsoportot jelent, például amely az előbbiekben meghatározott R alkilcsoportbói vezethető le, de különösen acetilcsoportoí vagy formilcsoportot jelent. (Megkülönböztetésül az egész leírásban a hasonló jellegű R.CO-általános képletű csoporttól, amely a leírás elején megadott meghatározás szerint mégis csak 2—6 szénatomot tartalmaz, rövidszénláncú alkil-karbonil-csoportnak fogjuk nevezni). Az A általános képletű vegyületek előállításához szükséges intermedierek is újak nevezetesen a 21-klór-3(3- -hidroxi-16j3-metil-pregna-5,16-dién-20-on és rövidszénláncú alk3noil-észterei, a 21-klór-3|3-hidroxi-16|3-rnetil-5a,6a; 16a, 17a-diepoxi-pregnán-20-on és rövidszénláncú alkanoil-észterei, a 21-klór-6d-fluor-3(?,5a,17a-trihidroxi-16-metilén-pregnán-20-on és ennek 3-(rövidszéniáncúj-alkanoil-észterei, illetve a 3-(rövidszénláncú)-alkanoil-5,17-bisz-[( 1 —5 szénatomos)-alkil-karbonil]-észtereí, a 21-kIór-6j3-fluor-3(3,5a,17a-trihidroxi-16d-metil-pregnán-20-on és ennek 5,17-bisz-[(l-5 szénatomos)-alkil-karbonil]-észterei, illetve a 3-(rövidszénláncú)-alkanoil-5,17-bisz-[(l-5 szénatomos)-alkil-karbonil]-észterei, a 21-klór 6j3-fluor-5a, 17a-bisz- [(1—5 szénatomos) - alkilkarbonil-oxi]-16(5-metil-pregnán-3,20-dion, a 21-klór-6j3- -fluor-17a-[(l—5 szénatomos)-alkil-karbonil-cxi]-16|3-meti!-pregn4-én-3,20-dion, valamint az összes felsorolt vegyületnek azon analógonjai, melyekben a 21-helyzetű klóratom helyén egy fluoratom található. Ezeknek az I. illetve II. Reakcióábra szerinti előállítása a találmány tárgyához tartozik. Különösen előnyös vegyületek a következők: 21-klór-3d-hidroxi-16-rneti!-pregna-5,16-dién-20-on-forrniát és -acélát, 21-fluor-3j3-hidroxi-16-metil-pregna-5,16-dién-20-on valamint ennek 3-formiátja és 3-acetátja, 21-klór- 3j3-hidroxi-16(3-metil-5a,6a; 16a,17a-diepoxi-pregnán-20-on-formiát és -acetát, 21-fluor-3(3-hidroxi-16|3-metil- 5a,6a; 16a,17a-diepoxi-pregnán-20-on valamint ennek 3-formiátja és 3-acetátja, 21-klór-6j3-fluor-3|3,5a,17a-trihidroxi-16-metilén-pregnán-20-on-3-formiát és -3-acetát, iovábbá -3-formiát-5,17-dipropionát és -3-acetát-5,17- -dipropionát, 6(3,21-difluor-3|3,5a,17a-trihidroxi-16-metilén-pregnán-20-on-3-formiát és -3-acetát, továbbá -3-formiát-5,17-dipropionát és -3-acetát-5,17-dipropionát,21- -klór-6dfluor-3(l,5a,17a-trihidroxi-16(3-metil-pregnán -20- -on-5,17-dipropionát, továbbá -3-formiát-5,l7-dipropiorát és -3-acetát-5,17-dipropionát, 6j3,21-difluor-3|3,5a, 17a-triliidroxi-16(?-metil-pregnán-20-on-5,17-dipropionát, továbbá -3-formiát-5,17-dipropionát és -3-acetát-5,17-dipropionát, 21-klór-6j3-fluor-5a, 17a-dihidroxi-16/3-metilpregnán-3,20-dion-5,17-dipropionát, 6(1,21 -dif!uor-5a, 17a-dihidroxi-16j3-metil-pregnán-3,20-dion-5,17-dipropionít, 21-klór-6a-fluor-17a-hidroxi-160-metil-pregn-4-énó 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
