185415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízoldható szulfonamid-só, szukfonamid-potenciátor és aldehid alapú vizes oldat és szárazmaradéka előállítására
1 185 415 2 Találmányunk tárgya eljárás vízoldható szulfonamidsó, szulfonamid-potenciátor és aldehid-alapú vizes oldat és szárazmaradéka előállítására. Szulfonamidok és szulfonamid-potenciátorok (utóbbi vegyületeket a továbbiakban az egyszerűség kedvéért potenciátoroknak nevezzük) kombinációit a humán- és állatgyógyászatban elteijedten és nagy mennyiségben alkalmazzák bakteriális fertőzések kezelésére. Minthogy a szulfonamidok és a potenciátorok oldhatósági jellemzői egymástól eltérnek és mivel egy gyenge bázist (potenciátor) egy gyenge savval (szulfonamid) nem-sztöchiometrikus mennyiségben kell kombinálni, a fenti anyagok kombinációiból a gyógyászatban alkalmazható oldatok (pl. injekciós oldatok) csak nehézségek útján állíthatók elő. Az eddig ismert oldatok az oldószer elviselhetősége (különösen nagy mennyiségű szerves oldószer esetében), a hatóanyag szabaddá válása, a készítmény eltarthatósága vagy az előállítási költségek szempontjából nem teljesen kielégítőek. Találmányunk célkitűzése a fenti hátrányok kiküszöbölése és gyógyászati készítményeknek az alábbi követelményeknek eleget tevő olyan vizes formákban vagy vizes formába egyszerű módon átalakítható készítmények alakjában történő előállítása, melyek kielégítő elviselhetőséget és hatékonyságot mutatnak, hatóanyag-koncentrációjuk magas, pH-juk fiziológiai szempontból kedvező érték, stabilitásuk megfelelő és nem tartalmaznak költséges segédanyagokat. Találmányunk legjelentősebb előnye, hogy a nagymennyiségű szerves oldószer alkalmazását kiküszöböljük. Találmányunk vízoldható szulfonanúd-só-, potenciátor- és aldehid-alapú vizes oldatokra és ezen vizes oldatok szárazmaradékának előállítására vonatkozik. A találmányunk szerint előállítható készítmények nem pusztán a három komponens egyszerű vizes oldatai. Fizikokémiai vizsgálatok és az a tény, hogy a szárazmaradékok ismét vizes oldatokká alakíthatók vissza, arra utalnak, hogy kémiai vegyület keletkezett, melynek képződésében az aldehid is részt vett. így pl. a formaldehidből, Trimethopritnből és Sulfadoxinból előállított készítmény 13C-magrezonanciaspektruma 67,51 és 52,74 ppmnél a metiléncsoportokra jellemző két jelzést mutat, ugyanakkor az IR-spektrum nem mutatja a formaldehidre jellemző karbonil-sávokat. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű szulfonamid [mely képletben R jelentése 5-metil-3- izoxazolil-, 2-pirimidinil-, 5,6-dimetoxi-4-pirímidinil-, 3- metoxi - 4 -(1,2,5 - tiadiazolil)-, 4,5 - dimetil - 3 - izoxazoiil- vagy 2,6-dimetoxi-4-pirimidinil-csoport] vízoldható sója, valamely 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin és formaldehid alapú, a 2,4-diamino-5-benzil-pirimidint és formaldehidet 1:1 — 1:4 mólarányban és a szulfonamidot és 2,4-diamino-5-benzil-pirimidint >1:1 mólarányban tartalmazó vizes oldat és szárazmaradéka előállítására, oly módon, hogy valamely (I) általános képletű szulfonamid (ahol R jelentése a fent megadott) vízoldható sója vizes oldatát valamely 2,4-diamino-5-benzil-pirimidinnel és vizes formaldehid-oldattal a fenti arányban összekeverünk, az elegyet teljes oldódásig melegítjük és kívánt esetben a kapott oldatot sterilezzük és/vagy száraz állapotba hozzuk és kívánt esetben a szárazmaradékot sterilezzük. A „potenciátor” kifejezésen a szulfonamidok antibakteriális aktivitását az additív hatáson túlmenő mértékben növelő vegyületeket értünk. Ezek a szulfonamidpotenciátorok különösen a dihidrofolát-reduktázt gátló vegyületek és előnyösen a 2,4-diamino-pirimidin-származékok körébe tartoznak. E vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok: a fenil-gyűrűn helyettesített 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-származékok, pl. 2,4- diarnino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin (Trimetoprim),2,4-diamino-5-(3,5-dimetoxi-4-metoxi-etoxi-benzií)pirimidin (Tetroxoprim) és 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoxi- 4 metil-tio-benzil)-pirimidin (Metioprim). További dilridrofolát-reduktáz-gátlók az alábbi vegyületek: 2,4-diamino-5-(4-bróm-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin; 2,4-diamino-5-[3,5-dietoxi4-(pirrol-l-il)-benzil]-pinmidin; 2,4- d;arnino-5-(3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidin (Diaveridin); 2 4-diamino-5-(p-klór-fenil)-6-etil-pirimidin (Pyrimethan.in) és 2,4-diamino-5-(2-meti)-4,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin. A találmányunk szerint előállítható készítményekben svulfonamid-komponensként pl. az alábbi vegyületek alkalmazhatók: elsősorban N1-heterociklikus-helyettesített szuifonamidokat, éspedig 5- vagy 6-tagú heterociklust (pl. pirimidin-, pirazin-, piridazin-, oxazol-, izoxazol-, tiazol-, tiadiazol-gyűrűt) tartalmazó szuifonamidokat; különösen előnyösen egy alábbi vegyületet: Sulfadiazin, Sulfamethoxazol, Sulfatroxazol, Sulfamerazin, Sulfadoxin, Sulfadimethoxin, Sulfamethazin, Sulfapyrazol, Sulfachinoxalin, Sulfaklórpiridazin, Sulfaguanidin, Sulfalen, Sulfametin, Sulfamethoxin, Sulfamethoxipiridazin, Sulfametilfenazoi, Sulfafenazol, Sulfamoxol, Snlfapirazin, Sulfapiridazin, Sulfapiridin, Sulfasymazin, Sulfatiazol és Sulfametrol. A találmányunk szerinti eljárással előállítható készítmények különösen előnyösen az alábbi szulfonamidpotenciátor kombinációkat tartalmazhatják: Sulfamethoxazol/Trimethoprim; Sulfadiazin/Trimethoprim; Sulfadoxin/T rimethoprim; Sül fametrol/Trime thoprim ; Sulfadiazin/Tetroxoprim; S ul fad oxin /Py ríme thamin. A potenciátor-aldehid mólarány célszerűen < 1:1, azaz 1 mól potenciátorra 1 mól vagy nagyobb mennyiségű aldehidet alkalmazunk. A potenciátor-aldehid mólarány előnyösen 1:1 és 1:4, különösen előnyösen 1:1,5 és 1:2,5 közötti érték lehet. A találmányunk szerinti eljárással előállítható készítmények szuífonamid-tartalma az adott szulfonamidpotenciátor-kombináció gyógyászati hatékonyságától függ. A kereskedelemben kapható szokásos kombinációk esetében a szulfonamid-potenciátor mólarány > 1:1, így pl. a kereskedelmi forgalomban levő Sulfamethoxazol,,'Trimethoprim kombináció esetében kb. 5,7:1 (mely 5:1 súlyaránynak felel meg). A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények előnyös kiviteli alakja Suifamethoxazolt, Trimethoprimet és formaldehidet tartalmaz 5,7:1: 2 mólarányban. A találmányunk szerinti eljárással előállítható készítmények alapvető előállítási eljárása a komponensek melegítés közben - célszerűen kb. 80°C-ig terjedő hőmérsékleten — való összekeveréséből áll. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy egy szulfonamid-só vizes oldatához hozzáadunk egy potenciátort és egy vizes aldehid-oldatot, majd az elegyet tökéletes oldódásig keverjük. A szulfonamidot célszerűen a sóképzéshez szükséges mennyiségű bázist tartalmazó vizben oldjuk. Eljárásunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
