185398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acil-amino-metil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 185 398 2 47 = 8-metoxi-l-metil-2-[(tiofén-2-karbonil)-aminometil]-5-(4-fluor-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin (hidroklorid); 48 = 8-metoxi-l-metil-2-[(5-bróm-tiofén-2-karbonil)amino-metil]-5-(3-fluor-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4- benzodiazepin (hidroklorid); 49 = 8-metoxi-l-metil-2-[(5-bróm-tiofén-2-karbonil)amino-metil]-5-(4-fluor-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4- benzodiazepin (hidroklorid). Az alábbi táblázat igazolja, hogy az (I) általános képletű vegyületek a fájdalomkiiszöböt emlősökön és emberen egyaránt jelentős mértékben megemelik. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek 0,1 — 100 mg/kg dózisban mindenfajta fájdalom csillapítására szolgáló analgetikus készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. A táblázatban alkalmazott „MDL” rövidítés minimális toxikus dózist jelent. 1. táblázat Tesztvegyület példa száma MDL (egéren) p.o. mg/kg Égetősugaras teszt egéren s.c. EDS0 mg/kg Artritis fájdalom teszt patkányon p.o. EDjo mg/kg 1. >300 2,8 13 2. >300 2,8 32 3. >200 5,3 20 4. >200 7,0 21 5. >200 2,4 15 6. >50 2,8 9 7. >200 0,22 19 8. >200 8,0 14 9. >200 5,6 14 10. >300 3,2 32 11. >300 1,2 30 12. >300 2,8 10 13. >200 6,0 15 14. >300 1,6 32 15. >300 8,5 . 32 16. >300 0,5 32 17. >200 2,6 22 18... >300 4,1 18 19. >300 0,56 13 20. >300 U 18 21. >300 6,2 13 22. 0,44 14 23. 7,2 25 24. 3,8 10 25. <5,6 <32 26. 2,0 < 5,6 27. >5,6 <32 28. 4,2 >32 29. 4,0 30 30. 7,0 >32 31. 4,4 30 32. 5,6 <18 33. 1.0 <18 34. 2,1 5,6 35. 1,0 <18 36. 2,1 >18 37. 1,2 >18 38. 0,32 <18 Tesztvegyület példa száma MDL (egéren) p.o. mg/kg Égetősugaras teszt egéren s.c. EDS0 mg/kg Artritis fájdalom teszt patkányon p.o. EDso ntg/kg 39. 0,7 <10 40. 1,2 <18 41. 2,1 5,6 42. 5,6 <18 43. 5,6 <18 44. >5,6 <18 45. 3,8 <18 46. 5,6 <18 47. 3,2 <18 48. >5,6 <18 49. >5,6 <18 Az (I) általános képletű vegyiileteket a gyógyászatban a szabad bázis és gyógyászatilag alkalmas savaddíció* sóik alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászatilag alkalmas savak az adott dózis-tartományban nem-toxikus aniont szolgáltatnak. Előnyösen jól kristályosodó és nem, vagy csak kevéssé higroszkópos sókat alkalmazhatunk. A sóképzéshez pl. sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat, metán-szulfonsavat, etán-szulfonsavat, benzol-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, citromsavat, ecetsavat, tejsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, fumársavat, almasavat, borkősavat, benzoesavat, fenilecetsavat vagy mandulasavat alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen kb. 0,1-100 mg hatóanyagtartalmú készítmények alakjában alkalmazhatjuk a gyógyászatban. Megjegyezzük azonban, hogy a dozirozás az adott eset követelményeitől függ. A parenterális adagolásra szolgáló készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak, mint az orális készítmények. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények egy vagy több (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és iners gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokat tartalmaznak. A hatóanyagot szilárd (pl. tabletta, kapszula, porkeverék, granula, kúp, drazsé, stb.) alakba* formulázhatjuk orális adagolás céljaira. A szilárd készítmények szervetlen (pl. talkum) vagy szerves (pl. tejcukor vagy keményítő) hordozóanyagokat tartalmazhatnak. A készítményekhez adalékanyagokat, pl. magnéziumsztearátot (síkosítóanyag) is adhatunk. A folyékony készítmények (pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) szokásos hígítóanyagokat (pl. víz, vazelin), szuszpendálószereket (pl. polioxietilénglikolok, stb.) továbbá adalékanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizálószerek, nedvesítőszerek) tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit [(I) általános képletű új vegyületek és (X) általános képletű új közbenső termékek előállítása] az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Az új vegyületek szerkezetét spektroszkópiai vizsgálatokkal, különösen az NMR-spektrum pontos elemzésével igazoljuk. A táblázatokban — feltéve, hogy mást nem közlünk - a mono-hidrokloridok olvadáspontját adjuk meg. Az adott esetben bezárt víz, aceton, etanol, stb. mennyiségét is feltüntetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
