185389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-5-ecetsav-származékok előállítására
1 185 389 2 2-butil4-klór-l-(2-butoxibenzil)imidazol-5-ecetsav; 2-butil-4-klór-1 -(2-brómbenzil) imidazol-5-ecetsav; és 2-fenil-4-bróm-l-(2-metoxibenzil)imidazol-5-ecetsav. 75. Példa Ha a jelen találmány szerinti I képletű vegyületet - essentialis hypertensióban szenvedő betegnél gyógyszerként akarjuk felhasználni, akkor a vegyületet például a következőképpen formulázhatjuk; 1. Tabletták (1) l-benzil-2-n-butil-4-klórimidazol-5-ecetsav 10 mg (2) laktóz 35 mg ^ (3) kukorica keményítő 150 mg (4) mikrokristályos cellulóz 30 mg (5) magnéziumsztearát 5 mg egy tabletta 230 mg ^ Az (1), (2), (3) és kétharmad rész (4)-et fél rész (5) tel elegyítjük és granuláljuk. A (4) és (5) megmaradt részét hozzáadjuk a granulátumhoz és tablettává préseljük. 2. Kapszulák 25 (1) l-(4-etoxibenzil)-2-fenil-5-klór-imidazol-5-ecetsav 10 mg (2) laktóz 90 mg (3) mikrokristályos cellulóz 70 mg (4) magnéziumsztearát 10 mg 30 egy kapszula 180 mg Az (1), (2) és (3)-at egynegyed (4)-gyel elegyítjük és granuláljuk. A megmaradt (4)-et a granulátumhoz adjuk 35 és az elegyet zselatin kapszulákba töltjük. 3. Injekciók ( 1 ) nátrium- l-(4-metilbenzil)-2-fenil-4-klórimidazol-5-acetát 10 mg 40 (2) inozit 100 mg (3) benzilalkohol 20 mg egy ampulla 130 mg Az (1), (2) és (3)-at injekciók számára megfelelő minő- ® ségű desztillált vízben feloldjuk úgy, hogy az oldat 2 ml legyen és egy ampullába töltjük. Az injekció készítést steril körülmények között végezzük. 1. Referencia példa 50 5,2 g 2-fenil-5-hidroximetilimidazolt és 4,43 g N-klórszukcinimidet 40 ml metilcelloszolv é^ 60 ml dioxán elegyében 50 °C-on 8 órán át kevertetünk. Ezután az 65 oldathoz 50 ml étert adunk, az elkülönített kristályos anyagot 100 ml etilalkoholból átkristályosítjuk, mi által színtelen prizma formájú kristályos anyagként 4,6 g 2-fenil-4-klór-5-hidroximetilimidazolt nyerünk, melynek olvadáspontja 190—195 °C. (bond.). 60 2-9. Referencia példák Az 1. referencia példában leírt eljárással az alábbi vegyületeket állítottuk elő. 4. Táblázat (XXXII) általános képletű vegyület Referencia példaszám R1 o.p.(°C) 2 n-C4H9— 147-148 3 32 190-191 4 33 209-211 5 34 191-193 6 35 209-211 7 terc-C4H9-170-174 8 n-C3H7— 172-175 9 13 185-186 Megjegyzés: az Rl jelentését reprezentáló számok a képletrajzon azonos számmal jelölt csoportnak felelnek meg. 10. Referencia példa 1 g 2-fenjl-4-klór-5-hidroximetilimidazolt, 0,7 ml pmetilbenzil-bromiddal és 3 g káliumkarbonáttal együtt, 10 ml dimetilformamidban 30 °C-on 2 napon át kevertetünk. Az oldatot 100 ml vízbe öntjük és a kivált csapadékot 30 g szilikagél oszlopon, eluensként kloroform felhasználásával, kromatografáljuk. A kezdeti frakciókat egyesítjük és vizes metilalkoholból történő átkristálypsítás után színtelen tűkristályos anyagként 0,5 g 2-fenil-4- klór-5-hidroximetil-l-(4-metilbenzil)imidazolt nyerünk, melynek olvadáspontja 173—175 °C. 11. Referencia példa 0,7 g nátriumot 15 ml metilalkoholban oldunk és ezt az oldatot 5,6 g 2-ciklopentil-4-klór-5-hidroximetilimidazolnak 30 ml metilalkohollal készített oldatával egyesítjük. Az így nyert çldatot csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk, a maradékot 20 ml dimetilformamidban feloldjuk, 3,9 g benzilkloridot adunk hozzá és 40-50 °C-on 3 órán át kevertetjük. Ezután az oldatot 300 ml vízbe öntjük és 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk és a maradékot 200 g-os szilikagél oszlopon, eluensként etilacetát-benzil (1 :3) elegyet alkalmazva, kromatografáljuk. Az első frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk, majd a maradékot éterben feloldjuk, mely oldatból egy kristályos anyag válik ki. Petroléter hozzáadása és az ezt követő szűrés után egy kissé sárgás prizma formájú kristályos anyagként 2 g 2-ciklopentil-4-klór-5-hidroximetil-l-benzilimidazolt nyerünk, melynek olvadáspontja 102-103 °C. Elemanalízis a C10H9N2OC1 képlet alapján Elemanalízis a Ci6H19N2OC1 képlet alapján C(%) H(%) N (%) Cl(%) C(%) H(%) N (%) számított 57,52 4,35 13,42 16,98 számított 66,09 6,59 9,63 mért 57,89 4,30 13,39 16,98 66 mért 66,37 6,55 9,59 9
