185379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új luteotróp releasing faktor monapeptid és dekapeptid származékainak előállítására
1 185 379 2 A C-tenninálisként azaglicin-amidot tartalmazó peptideket, előnyösen a klasszikus oldatban végbemenő szintézissel, ismert pepiid intermediereket használva állítjuk elő. Ezt részletesebben a 3. példában ismertetjük. Az új, (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a vegyület aminosav- vagy peptidfragmensét egy megfelelő komplementer peptidfragmenssel kondenzáljuk önmagában ismert módon, és adott esetben a védőcsoportokat, és az adott esetben jelenlévő, kovalensen kötött szilárd hordozót eltávolítjuk a védett polipeptidről, így egy 1 általános képletű vegyületet vagy sóját kapjuk és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület sóját gyógyászatilag megfelelő sójává alakítjuk. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül. A előállítás 100 ml abszolút alkoholt (melyet magnézium-etoxidról desztillálunk) tartalmazó, szárítószekrényben szárított lombikba 1,52 g nátriumot adagolnak. A hidrogén fejlődés megszűnése után 10,21 g 2-acetamido-2-ciánecetsav-etilésztert. és 13,26 g 2-(bróm-metil)-naftalint adunk az oldathoz, és 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. Az etanolt vákuumban lepároljuk, és a maradékot etil-acetátban felvesszük, kétszer 50 ml vízzel, 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert lepároljuk, és a maradékot 100 ml sósavval 2 órán át visszafolyatás közben forralva hidrolizáljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és a kivált nyersterméket szűrjük, 50 ml-nyi 5 ml koncentrált sósavat tartalmazó forró vízben feloldjuk, aktív szénnel derítjük, és az oldat pH-ját koncentrált ammónium-hidroxiddal pH = 6-ra állítjuk be. A csapadékot szűrjük, vákuumban szárítjuk, és így 11,3 g tiszta 3-(2-naftil)-D,L-alanint kapunk, olvadáspontja 230-232 °C, A fenti módszerrel 2-(bróm-metil)-naftalin helyett, azzal sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségű, alábbi vegyületeket használjuk: 1- (bróm-metil)-naftaiint, 9-(bróm-metil)-antracént, 9-(bróm-metil)-fluorént, 2- (bróm-metil)-fluorént, 2- (bróm-metil)-antracént, 1 -(b róm-m ct il)-antracént, a-klór-i/.ociurcnt, 4-(bróm-metil)-bifenilt, l-(bróm-metil)-adam?.ntánt, 3- (bróm-meti!)-fenantrént, l-(klór-metiI)-2,4,6-tri-(n-butil)-benzolt és l-(k!ór-metil)-2,3,4,5,6-pentametil-benzolt, és így ennek megfelelően a következő aminosavakat kapjuk: 3-(l-naftil)-D L-alanint, op.: 185 —187 °C, 3-(9-antril)-D L-alanint, op.: 290 °C (HC1 só), 3-(9-fluorenil)-D L-alanint, 3-(2-fluoreni!)-D L-alanint, op.: 264-269 °C, 3-(2-antril)-D L-alanint, 3-(l-antril)-D L-alanint, 3-(2,4,6-trimetil-fenil)-D L-alanint, op.: 235—237 °C, 3-(4-bifenilil)-D L-alanint, op.: 290 °C, 3-(l-adamantil)-D L-alanint, 3-(3-fenantril)-D L-alanint, 3-[2,4f6-trL(n-butil)-fenil]-D L-alanint és 3-(2,3,4,5,6-pentametil-fenil)-D L-alanint. 5 B előállítás 18,2 g 1,1-difenil-etilén, 25,3 g metil-a-metoxi-N- benziloxikarbonil-glicinát és 1,5 g 2-naftalin-szulfonsa,r 10 300 ml benzollal készített oldatát 2 napon át visszafogás közben forraljuk. A nyersterméket szilikagélen diklórmetánnal, majd diklórmetán-etilacetát eleggyel, az arányt 18:1-ig fokozatosan növelve, kromatografáljuk. A tisztított metil-2-[l-(2,2-difenil-etilenil)]-N-benzil- 15 oxikarbonil-glicinátot 10,9 g KOH 350 ml 10%-os vizes metanollal készített oldatával a megfelelő savvá hidrolizáljuk. A nyers savat 100 ml-nyi, 3 ml koncentrált sósavat tartalmazó 95 %-os etanolban feloldjuk, és 24 órán át 2 g 10 %-os szénhordozós Pd katalizátorral hidrogénez- 20 zük. így 2,4 g 3-(2,2-difenil-metil)-D. L alanint kapunk, op.: 235-237 °C. C előállítás 25 12,9 g 3-(2-naftil)-D.L-alanin 120 ml 1 mólos nátrium hidroxiddal készített oldatához 6,23 ml ecetsav-anhidridet és 60 ml 1 mólos nátrium-hidroxid oldatot adunk fél óra alatt 0 °C-on. A pH-t koncentrált sósavval pH = 2-re 30 állítjuk be, és a kivált csapadékot szűrjük, 60%-os vizes alkoholból átkristályosítjuk. így 12,2 g N-acetil-3-(2- naftií)-D L-alanint kapunk. 15 g fenti N-acetil-aminosav 240 ml száraz metanollal készített oldatához 15,8 ml bór-trifluorid-éterátot 35 adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az alkoholt lepároljuk, és 200 ml vizet adunk hozzá, majd az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizes bázissal, majd savval mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepárol- 40 juk, s így maradékként olajat kapunk, amelyet etil-acetát hexán elegyből kristályosítunk át. így 14,2 g metil-N- acetil-3-(2-naftil)-D,L-alaninátot kapunk, melynek op.-ja: 79-80 °C. A fenti módszerrel 3-(2-naftil)-D,L-alanin helyett 45 azzal sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségben az alábbi vegyületeket használjuk: 3-(l-naftil)-D L-alanint, 3-(2-ftuorenil)-D L-aianint, 3-(2-antril)-D L-alanint, 53 3-(l-antril)-D L-alanint és 3-(2,2-difenil-meti!)-D L-alanint, és így ennek megfelelően a következő aminosavakat kapjuk. metil-N-acetil-3-(l-naftil)-D L-alaninátot, op.: 97,5-98 °C, 55 metil-N-acetil-3-(2-fluorenil)-D L-alaninátot, op.: 170-171 °C, metil-N-acetil-3-(2-antril)-D L-alaninátot és metil-N-acetil-3-(2,2-difenil-metil)-D L-alaninátot, op.: 113-114 °C. 60 D előállítás 6,6 g metil-N-acetil-3-(2-naftil)-D L-alaninát 300 ml 05 dimetilszulfoxid, 120 ml 1 mólos KC1 és 780 ml víz 6
